Case-Control Association Tests Correcting for Population Stratification
Fall-Kontroll-Assoziationstests unter Berücksichtigung von Populationsstrukturen
von Karola Köhler
Datum der mündl. Prüfung:2006-01-25
Erschienen:2006-03-31
Betreuer:Prof. Dr. Heike Bickeböller
Gutachter:Prof. Dr. Manfred Denker
Gutachter:Prof. Dr. Heike Bickeböller
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Size:850.Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
A widely discussed problem in genetic case-control association studies is the impact of population stratification when testing for an association between a genetic marker and the disease. Genotyping of additional genetic markers is necessary to eliminate spurious associations caused by population stratification. Association tests accounting for population structure broadly follow one of two concepts: Genomic Control or Structured Association. Genomic Control tests attempt to empirically estimate the variance inflation of the original test statistic. Here we theoretically investigate Genomic Control and present some new results about the type-I error rate of Genomic Control. The main focus of this thesis is on the Structured Association approach where population structure is directly inferred and the test of association incorporates the estimated population structure. To model population structure we assume that the total population is a mixture of discrete subpopulations. We show that it is necessary to incorporate phenotypic information when inferring population structure, otherwise a systematic bias is introduced. Moreover, for moderate population stratification we derive a new Wald test statistic. To assess the impact of population stratification on case-control studies within Germany, data of the German Genomic Control Study are analyzed. In simulations we compare the introduced extensions of Structured Association to existing methods of Structured Association as well as to Genomic Control. Realistic situations of large case-control studies with moderate population stratification are considered. The simulations show that the model based approach of Structured Association, if applied appropriately, is in general superior to the Genomic Control approach, at least in the case of simple population structure as simulated here.
Keywords: case-control study; population stratification; Genomic Control; Structured Association
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Ein viel diskutiertes Problem in
genetischen Fall-Kontroll-Studien ist der Einfluss von
Populationsstratifikation auf Assoziationstests zwischen einem
genetischen Marker und der Krankheit. Eine Genotypisierung
zusätzlicher genetischer Marker ist notwendig, um störende
Assoziationen, die durch Populationsstratifikation hervorgerufen
werden, zu eliminieren. Assoziationstests, die
Populationsstrukturen berücksichtigen, folgen im allgemeinen einem
von zwei Konzepten: der Methode der genomischen Kontrollen oder der
Methode der strukturierten Assoziation.
Tests nach dem Prinzip der genomischen Kontrollen versuchen,
empirisch die Varianzinflation der Originalteststatistik zu
schätzen. Hier wird diese Methode theoretisch untersucht und es
werden einige neue Resultate über ihre Fehlerrate 1. Art
präsentiert.
Der größte Teil der Doktorarbeit beschäftigt sich mit der Methode
der strukturierten Assoziation, bei der die Populationsstruktur
direkt geschätzt wird und der Test auf Assoziation die geschätzte
Populationsstruktur berücksichtigt. Um Populationsstrukturen zu
modellieren, wird angenommen, dass die Gesamtpopulation eine
Mischung aus diskreten Subpopulationen ist. Es wird gezeigt, dass
es notwendig ist, bei Schätzung der Populationsstruktur
phänotypische Informationen zu berücksichtigen, andernfalls wird
eine systematische Verzerrung erzeugt. Außerdem wird für moderate
Populationsstratifikation eine Teststatistik vom Wald-Typ
hergeleitet.
Um den Einfluss von Populationsstratifikation auf
Fall-Kontroll-Studien innerhalb Deutschlands einzuschätzen, werden
Daten der deutschen Studie des Nationalen Genomforschungsnetzes zu
Genomischen Kontrollen analysiert.
In Simulationen werden die eingeführten Erweiterungen für die
Methode der strukturierten Assoziation mit bereits existierenden
Varianten und mit der Methode der genomischen Kontrollen
verglichen. Es werden realistische Situationen großer
Fall-Kontroll-Studien mit moderater Populationsstratifikation
betrachtet. Die Simulationen zeigen, dass der modellbasierte Ansatz
der strukturierten Assoziation, wenn er auf geeignete Weise
angewendet wird, im allgemeinen dem Ansatz der genomischen
Kontrollen überlegen ist, zumindest im Fall einfacher
Populationsstruktur, der hier simuliert wird.
Schlagwörter: Fall-Kontroll-Studie; Populationsstratifikation; Genomische Kontrollen; Strukturierte Assoziation