Persistierende DNA-Schäden (Mikronuklei) und Spättoxizität nach multimodaler Radiochemotherapie bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom
Persistent DNA damage (micronuclei) and late toxicity after multimodality chemoradiotherapy in patients with locally advanced rectal carcinoma
von Leif Hendrik Dröge
Datum der mündl. Prüfung:2013-01-29
Erschienen:2013-08-05
Betreuer:PD Dr. Andreas Wolff
Gutachter:Prof. Dr. Patricia Virsik-Köpp
Gutachter:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Format:PDF
Zusammenfassung
Englisch
In this thesis, 48 patients who underwent multimodality treatment for locally advanced rectal cancer in the context of the CAO/ARO/AIO-04-trial were investigated. Patients received neoadjuvant chemoradiotherapy (CRT) either in the control arm with 5-FU (week 1 and 5 of radiotherapy; 1000 mg/m2/day) or in the experimental arm with 5-FU and oxaliplatin (5-FU day 1-14 and day 22-35, oxaliplatin day 1, 8, 22, 29; 50 mg/m2/day) including pelvic radiotherapy of 50.4 Gy (1.8 Gy/day; 3DCRT or IMRT or VMAT or VMAT and 3DCRT). During follow-up 1 and 2 years after the end of treatment, late toxicity according to LENT/SOMA-criteria was assessed. Blood samples were acquired to perform the micronucleus test (MNT), a reliable und feasible test to investigate chromosomal damages in peripheral blood lymphocytes (PBL). An inter-individual variability concerning micronucleus (MN) yields was found. The variability was explained partly (first year of follow-up: effect of sex) by patients’ age and sex, radiotherapy technique, extent of radiation fields and time of blood samples’ acquisition. With regard to single patients, MN yields were constantly low or high, respectively, in the course of CRT and follow-up. Previous authors had demonstrated an increase of MN yields in the course of CRT (Helms 2010; Hennies 2010; Wolff et al. 2011b). MN yields at follow-up 1 and 2 years after the end of CRT were significantly (p<0.0001) higher than before the start. MN yields at follow-up (1 and 2 years) were significantly (p<0.0001) lower than at the end of CRT. No correlation was found between overall late toxicity, rectal late toxicity, skin late toxicity and MN yields. Results regarding the bladder late toxicity should be further investigated, thus a correlation was found between toxicity and MN yields for the first year of follow-up. Genetic factors (radiosensitivity) might explain inter-individual variety of MN yields. More detailed knowledge of influencing factors (e. g. integral dose in the bone marrow) could provide further insights. The actual findings enhance the knowledge of the relation between cytogenetic damage found in vitro and clinical effects of a multimodality tumor therapy.
Keywords: rectal cancer; chemoradiotherapy; cytogenetic damage; micronucleus test; late toxicity
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In dieser Arbeit wurden 48 Patienten nach multimodaler Tumortherapie bei lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom im Rahmen der CAO/ARO/AIO-04-Studie untersucht. Die Patienten wurden neoadjuvant radiochemotherapiert und entweder in Arm A mit 5-FU (1. und 5. RTx-Woche, 1000 mg/m2/Tag) oder in Arm B mit 5-FU und Oxaliplatin (5-FU Tag 1-14 und Tag 22-35, 250 mg/m2/Tag; Oxaliplatin Tag 1,8,22,29, 50 mg/m2/Tag) zusätzlich zur Bestrahlung mit 50,4 Gy (1,8 Gy/Tag; 3DCRT oder IMRT oder VMAT oder VMAT und 3DCRT) behandelt. Bei Nachsorgeuntersuchungen (NS) 1 und 2 Jahre nach Therapieende wurde die Spättoxizität nach LENT/SOMA-Kriterien erfasst. Blutproben wurden akquiriert zur Durchführung des Mikronukleustests (MNT), eines zuverlässigen und einfach durchführbaren Tests zur Darstellung genomischer Schäden in peripheren Blutlymphozyten (PBL). Innerhalb des Kollektivs trat eine interindividuelle Variabilität der Mikrokern(MK)-Ausbeuten auf, die nur zum Teil (Effekt des Geschlechts bei BE 1y) durch Patientenalter und geschlecht, Bestrahlungsart und –volumina und Zeitpunkte der NS erklärt werden konnte. Bezogen auf einzelne Patienten traten im Verlauf der NS konstant hohe bzw. niedrige MK-Ausbeuten auf. Im Vorfeld konnte eine Zunahme der MK-Ausbeuten im Verlauf der RCT gezeigt werden (Helms 2010; Hennies 2010; Wolff et al. 2011b). Die MK-Ausbeuten waren jeweils 1 Jahr und 2 Jahre nach Ende der RCT signifikant (p<0,0001) über dem Level von vor Beginn der RCT. Die MK-Ausbeuten lagen bei beiden NS signifikant (p<0,0001) unter dem Level des Endes der RCT. Für die Gesamt-, Rektum- und Hautspättoxizität bestand keine Korrelation mit dem Ausmaß der MK-Ausbeuten. Die Befunde im Bereich der Blase sollten weiter beobachtet werden, da ein Zusammenhang zwischen dem Grad der Blasenspättoxizität und den MK-Ausbeuten bei der 1. NS bestand. Auf der einen Seite kann vermutet werden, dass genetische Faktoren (Radiosensitivität) interindividuelle Schwankungen der MK-Ausbeuten erklären könnten. Auf der anderen Seite könnten dezidiertere Kenntnisse der Einflussvariablen (z. B. integrale Dosis des Knochenmarks) zur Klärung beitragen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit könnten die Kenntnis der Relation experimentell darstellbarer zytogenetischer Schäden und klinischer Folgen einer multimodalen Tumortherapie bei einzelnen Patienten verbessern.
Schlagwörter: Rektumkarzinom; Radiochemotherapie; Zytogenetische Schäden; Mikronukleustest; Spättoxizität