Postnatale Entwicklung des GABAergen Systems im Gehirn der Maus

Abstract

Die Generierung einer lebenslang-stabilen respiratorischen Aktivität gehört zu einer der wichtigsten Hirnstammfunktionen. Um diese zu gewährleisten ist im adulten Hirnstamm die g-Aminobuttersäure(GABA)-vermittelte Inhibition von essentieller Bedeutung. Es ist bislang nicht eindeutig geklärt, in wie weit diese Inhibition im frühpostnatalen Hirnstamm eine funktionelle Rolle spielt. Die vorliegende Arbeit untersucht anhand des respiratorischen Hirnstammpräparates der NMRI Maus die entwicklungsbedingten Veränderungen des GABAergen Sytems und deren Einfluß auf die respiratorische Aktivität. Die Daten deutet darauf hin, daß GABAerge Inhibition unmittelbar nach der Geburt eine wichtige Rolle spielt, welche in den ersten postnatalen Tagen (P0-P3) weitgehend von GABAB-Rezeptoren ausgeübt wird. Die GABAA-Rezeptor-vermittelte Inhibition spielt erst nach P4 eine funktionelle Rolle, wenn die intrazelluläre Chloridkonzentration von ca. 100 mM an P0 auf das adulte Nieveau (4-7 mM) gesunken ist. Diese funktionelle Verschiebung der frühpostnatalen GABAB-Dominanz zu einer adulten GABAA-Dominanz ist begleitet von einer intrazellulären Umverteilung des GABAB-Rezeptors. Seine Immunoreaktivität ist bis P4 in Soma und Dendriten diffus verteilt, während ab P5 in zunehmender Anzahl intensiv immunopositiver Granula im Zellplasma auftreten. Diese erwiesen sich elektronenmikroskopisch als GABAB-Rezeptor-haltige Vesikel. Sie sind außer im Hirnstamm in vielen weiteren Hirnregionen zu finden. Der Zeitpunkt, ab welchem sie auftreten, spiegelt weitgehend die ontogenetische Reife der Hirnzentren wieder (Hirnstamm P5, Hippocampus P7, Cortex P8). In 5-10% dieser Vesikel sind die GABAB-Rezeptoren mit dem aktivierenden Transkriptionsfaktor ATF4 kolokalisiert. Während GABAB R1 und ATF4 ihre stärkste Interaktion zwischen P0 und P3 aufweisen, erreicht die Interaktionstärke von R2 und ATF4 ihr Maximum zwischen P8 und P15. Die hier dargestellten Ergebnisse unterstützen die Hypothese, daß die perinatale Absenz der funktionellen Chlorid-getragenen Inhibition durch funktionelle Kationen-getragene Inhibition kompensiert werden kann. Darüber hinaus deutet die direkte Interaktion des GABAB-Rezeptors mit ATF4 auf einen neuen Mechanismus in der Signal-Transduktion und im Transport von GABAB-Rezeptoren hin.