The Role of the Ras Guanyl-Nucleotide Exchange Factor Rasgrp1 in Synaptic Transmission

Abstract

Seit Längerem ist bekannt, dass die Signaltransduktion durch Ras Proteine an der neuronalen Entwicklung und Funktion beteiligt ist. Ras Proteine spielen sowohl eine wichtige Rolle in der Differenzierung von Neuronen, z.B. in der Morphogenese von Dendriten und dendritischen Dornen, als auch in der Regulation der synaptischen Transmission und Plastizität. Die direkte Aktivierung von Ras Proteinen hat eine Vielzahl von möglichen Effekten zur Folge, was die experimentelle Erforschung von spezifischen Funktionen der Ras Signalwege sehr erschwert und in der Vergangenheit immer wieder zu kontroversen Ergebnissen geführt hat. Die vorliegende Studie untersucht das Protein Rasgrp1, das die Aktivierung von Ras Proteinen reguliert. Rasgrp1 ist ein Ras Guanyl-Nucleotid Austausch Faktor (englisch: guanly-nucleotide exchange factor, GEF) und wird in hohem Maße im Hippocampus exprimiert. Viele andere GEFs und auch GTPase aktivierende Proteine (GAPs), die Ras Proteine regulieren, wurden schon auf ihre neuronale Funktion hin untersucht. Im Gegensatz dazu wurde die Funktion von Rasgrp1 bis jetzt noch nicht erforscht. Die Ergebnisse meiner Studie zeigen, dass genetische Deaktivierung von Rasgrp1 in Mäusen zu erhöhter synaptischer Transmission führt. Diese Erhöhung lässt sich auf eine verstärkte postsynaptische Effizienz zurückführen, die höchstwahrscheinlich von einer verstärkten Exprimierung von PSD-95 an der Postsynapse und einer damit verbundenen, erhöhten Funktion von Glutatmat-Rezeptoren herrührt. Die Effekte von Ras Signaltransduktionswegen werden nicht nur durch die bloße Aktivierung oder Inaktivierung von Ras Proteinen reguliert, sondern in einem zunehmend beachteten Maße auch durch den Ort in der Zelle, an dem diese Regulation auftrit. Meine Ergebnisse zeigen, dass Rasgrp1 ausschließlich in den Pyramidenzellen des Hippocampus exprimiert wird. In den Pyramidenzellen wird Rasgrp1 hauptsächlich am Golgi- Apparat detektiert. Diese Studie enthält die ersten Beweise für eine spezifische neuronale Funktion von Rasgrp1. Sie zeigt, dass Rasgrp1 selektiv die postsynaptische Sensitivität an glutamatergen Synapsen reguliert. Diese Studie zeigt, dass die selektive Veränderung der Regulation von Ras eine hilfreiche Methode ist, um die vielfältigen Effekte der Ras Signaltransduktion in Neuronen verstehen zu können.