Mit AML assoziierte MLL-partielle Tandemduplikationen (MLL-PTD) sind in Stammzellen aus Nabelschnurblut lebenslang nachweisbar

Abstract

Die akute myeloische Leukämie ist eine seltene Erkrankung, welche überwiegend im höheren Lebensalter, aber auch nach Exposition gegenüber einer hohen Dosis ionisierender Strahlung oder gegenüber bestimmten Zytostatika, welche in der Behandlung anderer primär maligner Erkrankungen eingesetzt werden, auftritt. AMLs sind mit dem Auftreten genetischer Aberrationen assoziiert. Wie auch andere genetische Veränderungen, welche mit AMLs assoziiert sind, treten diese Veränderungen auch bei gesunden Individuen auf. AML, welche eine MLL-PTD aufweisen, haben eine schlechtere Prognose. Um die Bedeutung der MLL-PTD in der Leukämogenese zu erklären, untersuchten wir Nabelschnurblutproben von gesunden Individuen. Hierzu wählten wir die Methode der Reversen-Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion, um den Nachweis von MLL-PTD zu erbringen. In 56 von 60 Proben (93%) fanden wir MLL-PTD. Die Subgruppen der CD34+-Stammzellen, der CD33+-myeloiden, der CD19+-B-lymphoiden und der CD3+-T-lymphoiden Zellen waren ebenfalls positiv. Dass es sich hierbei um so genannte Splicing-Artefakte handelte, wurde durch die Durchführung einer genomischen MLL-PTD-PCR ausgeschlossen. Hier konnte auch gezeigt werden, dass die MLL-PTD schon auf DNA-Ebene besteht. Das MLL-PTD-Muster konnte bei repetitiven PCRs unterschiedlich ausfallen. Um die Transkriptionsrate der MLL-PTD näher zu beschreiben, wählten wir das Mittel der Real-Time-quantitativen-PCR und führten diese bei MLL-PTD-positiven NSB-Proben und MLL-PTD-positiven AML-Proben durch. Im Gegensatz zur AML war die Transkriptionshöhe vier log-Stufen geringer in den NSB-Proben und damit mit der Transkriptionsrate von MLL-PTD bei gesunden Erwachsenen vergleichbar. Die allgegenwärtige Präsenz von MLL-PTD in den Nabelschnurblutproben weist daraufhin, dass die MLL-PTD lebenslang vorhanden sind und nicht erst während der Lebenszeit auftreten und akkumulieren. Sie kommen ebenfalls in hämatopoetischen Stammzellen vor. Die lebenslange Präsenz und das Vorkommen in hämatopoetischen Vorläuferzellen scheinen keine ausschlaggebenden Faktoren bei der leukämogenetischen Bedeutung der MLL-PTD zu sein.