Die Bedeutung des Kollagenrezeptors α2β1- Integrin bei der Pathogenese und Prävention der Nierenfibrose in hereditären Typ IV- Kollagen- Erkrankungen
The importance of the collagen- receptor integrin α2β1 in the pathogenesis and prevention of renal fibrosis in hereditary type IV collagen diseases
von Maria Martin
Datum der mündl. Prüfung:2011-05-09
Erschienen:2011-04-11
Betreuer:PD Dr. Oliver Gross
Gutachter:PD Dr. Oliver Gross
Gutachter:PD Dr. Yohannes Hagos
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Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
Collagen IV as a major component of basal laminae has an important role not only in defining the structure of tissues but also in transmitting signals that influence normal cell function as well as processes of growth and differentiation. Because of its wide expression in renal tissues the kidney is involved when differences in the molecular structure occur. In hereditary diseases such as Alport`s syndrome, Goodpasture`s syndrome or diabetic nephropathy the interrupted cell- matrix- communication due to collagen IV changes leads to progressive renal fibrosis and subsequently to a possible end stage renal disease. Important interacting partners are the integrins as collagen- receptors. With the Alport mouse model the effect of the absence of integrin α2β1 on the development of the syndrome was investigated. COL4A3 / ITGA2 double- knockouts show a slower progression of the disease with an improvement of all parameters that were considered (survival, proteinuria, blood urea levels, macroscopy, histology in general and specific structure). The results point to a role of the receptor in the transmission of profibrotic signals in hereditary collagen IV diseases. Integrin α2β1 opens a new access for further investigations and therapeutic options.
Keywords: Collagen type IV; Integrin α2β1; Renal fibrosis; Glomerular basement membrane; Alport`s syndrome; Alport mouse model
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Kollagen Typ IV hat als einer der Hauptbestandteile von Basalmembranen eine Struktur gebende Funktion und ist als Ligand an Rezeptoren der Zelle bei der Vermittlung von Signalkaskaden, die Zellfunktionen, Wachstums- und Differenzierungsprozesse beeinflussen maßgeblich beteiligt. Aufgrund seiner weit reichenden renalen Expression führen Abweichungen seiner Molekularstruktur regelhaft zur Nierenbeteiligung. In hereditären Erkrankungen wie dem Alport- Syndrom, dem Goodpasture- Syndrom und der diabetischen Nephropathie mündet die durch Kollagen- IV- Veränderungen gestörte Zell- Matrix- Kommunikation in einem progredient verlaufenden Fibrosekreislauf, der sich selbst unterhält und an dessen Ende oft die terminale Niereninsuffizienz steht. Wichtige Interaktionspartner sind dabei Integrine als Kollagenrezeptoren. Mit Hilfe des COL4A3- Alport- Mausmodells wurde der Effekt der Abwesenheit des Integrins α2β1 auf den Krankheitsverlauf überprüft. Die Generierung von COL4A3 / ITGA2- Doppelknockoutmäusen erzeugt Individuen mit verzögerter Progression der Erkrankung unter Verbesserung aller untersuchten Parameter (Überleben, Proteinurie, Serumharnstoffkonzentration, makroskopische Erscheinung, sowie Histologie in der Übersicht und spezifischer Struktur). Die Daten weisen auf eine Rolle des Rezeptors in der Vermittlung profibrotischer Kaskaden bei hereditären Kollagen- IV- Erkrankungen hin. Integrin α2β1 eröffnet einen neuen Ansatzpunkt für weitere Untersuchungen und therapeutische Überlegungen.
Schlagwörter: Kollagen Typ IV; Integrin α2β1; Nierenfibrose; Glomeruläre Basalmembran; Alport- Syndrom; Alport- Mausmodell