Genomische Aberrationen von synchron hepatisch metastasierten kolorektalen Karzinomen
Distinct chromosomal profiles in metastasizing colorectal carcinomas
by Carsten Mönkemeyer
Date of Examination:2011-11-29
Date of issue:2011-11-14
Advisor:Prof. Dr. Michael Ghadimi
Referee:Prof. Dr. Annegret Müller-Dornieden
Referee:Prof. Dr. Jochen Reiss
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Size:844.Kb
Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
BACKGROUND: The prognosis of colorectal cancer patients is to a considerable extent determined by the metastatic potency of the primary tumor. However, despite the fact that liver metastases are the leading cause of death for cancer patients, the molecular basis still remains poorly understood and independent prognostic markers have not been established.MATERIALS AND METHODS: Comparative genomic hybridization (CGH) was used to screen colorectal carcinomas without distant metastases (n=18) and carcinomas synchronously metastatic to the liver (n=18). The aim was to detect distinct chromosomal aberrations indicating a metastatic phenotype.RESULTS AND DISCUSSION: Metastatic tumors exhibited a significantly (P=0.03) higher ANCA value (13.8) if compared with non-metastatic cancers (10.0). Furthermore, it was observed that losses of chromosomal regions 1p32-pter, 9q33-qter and 19q were present at much higher frequencies in metastatic than in non-metastatic cancers, respectively (P=0.02, P=0.04 and P= 0.03).
Keywords: Colorectal cancer; Liver; Metastasis; Chromosome 1p32; Chromosome 9q33; Chromosome 19q; CGH
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EINLEITUNG: Die Lebermetastasierung kolorektaler Karzinome ist mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung assoziiert. Dies betrifft insbesondere Patienten, die bereits synchron bei Diagnose des primär Tumors hepatische Filiae aufweisen. Die genomische Charakterisierung der Karzinogenese und Tumorprogression von kolorektalen Karzinomen hat in der Tat eine spezifische Sequenz chromosomaler Gewinne und Verluste ergeben. In dieser Arbeit wurde nach genomischen Aberrationen gesucht, die die synchrone hepatischer Metastasierug charakterisieren.MATERIAL UND METHODEN: Es wurden zwei Gruppen kolorektaler Karzinome (n=36) auf chromosomale und subchromosomale Veränderungen untersucht. Gruppe I umfasste 18 kolorektale Karzinome ohne Lebermetastasen (Nachbeobachtungszeit 2 Jahre, T2-4, N0-2, M0) während Gruppe II aus 18 Primärtumore (T2-4, N0-2, M1) mit synchroner (bei Diagnose bzw. innerhalb von 6 Monaten) Lebermetastasierung bestand. Zur Detektion der chromosomalen Veränderungen wurde die komperative genomische Hybridisierung (CGH), die durch eine 2-Farben-Fluoresenz-in-situ-Hybridisierung einen Überblick über genetische Gewinne sowie Verluste eines Tumors liefert, benutzt. Es wurde nach spezifischen Alterationsmustern für die hämatogener Metastasierung gesucht.ERGEBNISSE UND DISKUSSION: Die Tumore der Gruppe I zeigten mit einem ANCA-Wert (= Average Number of Copy Alterations) von 10 eine deutlich niedrigere chromosomale Instabilität als die Tumore der Gruppe II mit einem ANCA-Wert von 13,8. Beim Vergleich der gruppenspezifischen Alterationen zeigte sich in der synchron metastasierten Gruppe eine höhere Inzidenz an chromosomalen Verlusten. Diese chromosomalen Verluste konnten signifikant auf Verluste von Chromosomen 1p32-pter, 9q33-qter, 19q beschränkt werden (p= 0,02, p=0,04 und p=0,03).In den durchgeführten Experimenten fanden sich, die als spezifisch für das kolorektale Karzinom beschriebenen, genomischen Aberrationen (Ried et al. 1996, Meijer et al 1998). Das Ausmaß der detektierten chromosomaler Instabilität (ANCA) entsprach dem anderer CGH-Studien. Die Experimente weisen daraufhin, dass synchron hepatisch metastasierte Karzinome - im Vergleich zu nicht-metastasierten Karzinomen - auf den Chromosomen 1p32-pter, 9q33-qter und 19q deutlich mehr Verluste an chromosomalen Materials aufwiesen. Es fanden sich bezüglich chromosomaler Gewinnen keine wesentlichen Unterschiede. Es erscheint daher naheliegend, dass bei der hämatogenen Metastasierung vor allem der Verlust von Tumorsuppressorgenen eine Rolle spielt. Speziell scheinen Genen auf den Chromosomen 1p, 9q33-qter, 19q den aggressiven Phänotyp zu bestimmen.
Schlagwörter: Kolorektales Karzionom; Leber; Metastasen; Chromosom 1p32; Chromosom 9q33; Chromosom 19q; CGH