Mechanisms of Neuroligin Function in Inhibitory Postsynaptic Differentiation
Mechanismen der Neuroligin- Funktion in inhibitorischer postsynaptischer Differenzierung
von Alexandros Poulopoulos
Datum der mündl. Prüfung:2008-04-28
Erschienen:2009-10-14
Betreuer:Dr. Frédérique Varoqueaux
Gutachter:Prof. Dr. Nils Brose
Gutachter:Prof. Dr. Evgeni Ponimaskin
Gutachter:Prof. Dr. Ralf Heinrich
Dateien
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Size:42.4Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
The establishment of accurate synaptic transmission underlies neural network processing and nervous system function. The organized deployment of specialized synaptic machinery is a key cellular process that shapes the synapse and its transmission properties, yet the molecular mechanisms involved in assembling the synaptic apparatus are largely unknown. This work has focused on the role of Neuroligins, a family of postsynaptic adhesion molecules, in mediating differentia- tion of inhibitory, GABAergic and glycinergic, postsynapses.Evidence is provided indicating that the central role of Neuroligin 2 in the assembly of the inhibitory postsynapse is mediated through a molecular interaction with the inhibitory scaffolding protein Gephyrin, and a specific activation of the signaling protein Collybistin. Neuroligin 2 is shown to be critical for proper inhibitory post- synaptic scaffold recruitment in neurons and, together with Gephyrin and Collybistin, sufficient to mediate the recruitment of GABAA receptors.A novel Gephyrin-binding motif characteristic of the Neuroligin protein family was identified. As all Neuroligins were shown to have the capacity to bind Gephyrin, it is possible that several Neuroligin paralogues have auxiliary functions at the inhibi- tory postsynapse. In accordance with this notion, the stoichiometry and composi- tion of Neuroligin oligomers was determined in neurons to be dimeric and both homo- and heteromeric. Additionally, cellular mechanisms were identified which regulate the assembly and trafficking of Neuroligin oligomers, and evidence was provided indicating their potential involvement in Autism pathology.
Keywords: Synapse; synaptogenesis; adhesion; protein interaction; GABA; glycine; receptor; scaffolding; postsynaptic; perisomatic; inhibition
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Die Ausbildung von akuraten synaptischer Übertragungswegen ist Grundlage für die Informationsprozessierung in neuronalen Netzwerken und für die Funktion des gesamten neuronalen Systems. Das geordnete Aufstellen eines spezialisierten synaptischen Apparates ist ein entscheidender zellulärer Vorgang, bei der die Übertragungseigenschaften der Synapse gestaltet werden. Jedoch sind die molekularen Prozesse, die an der Ausbildung der Synapse beteiligt sind, noch weitgehend unbekannt. Die vorliegende Arbeit hat sich mit der Rolle von Neuroliginen bei diesen Vorgängen beschäftigt. Bei Neuroliginen handelt sich dabei um eine Familie von postsynaptischen Zelladhäsionsproteinen, die entscheidend zur Differenzierung von inhibitorischen Postsynapsen, sowohl GABAergen als auch glycinergen, beitragen.Es konnte gezeigt werden, dass die Aufgabe von Neuroligin 2 durch eine Interaktion mit Gephyrin, einem Markerprotein für inhibitorische Postsynapsen, vermittelt wird. Zusätzlich erfolgt dabei eine spezifische Aktivierung des Signalmoleküls Collybistin. Neuroligin 2 ist sogar entscheidend für eine korrekte Aufstellung des postsynaptischen Gerüsts in Neuronen. Zusammen mit Gephyrin und Collybistin ist Neuroligin 2 ausreichend für die korrekte Anordnung von GABA-A Rezeptoren.Darüber hinaus konnte ein neuartiges, für die Neuroliginfamilie kennzeichnendes, Gephyrin-Bindungsmotiv identifiziert werden. Da alle verschiedenen Neuroligine die Fähigkeit haben Gephyrin zu binden, erscheint es möglich, daß die verschiedenen Neuroliginisoformen zusätzliche Aufgaben an der inhibitorischen Postsynapse ausüben. Dafür spricht, dass Neuroligine, wie in dieser Arbeit gefunden wurde, sowohl Hetero- als auch Homodimere ausbilden. Es wurden auch zelluläre Mechanismen aufgedeckt, die die Ausbildung und den Transport von Neuroliginoligmeren regulieren und des Weiteren wurden Hinweise gefunden, die eine Beteiligung von Neuroliginen an der Ausbildung von Autismus nahelegen.
Schlagwörter: Synapse; Synaptogenese; Haftung; Protein-Interaktion; GABA; Glycin; Rezeptor; Gerüst; postsynaptischen; perisomatische; Hemmung