Role of amyloid beta protein modulation in Alzheimer's disease
Rolle der Beta-Amyloid Protein Modulierung in der Alzheimer-Krankheit
by Antje Hillmann
Date of Examination:2012-07-04
Date of issue:2012-07-17
Advisor:Prof. Dr. Thomas A. Bayer
Referee:Prof. Dr. Thomas A. Bayer
Referee:Prof. Dr. Uwe-Karsten Hanisch
Referee:Prof. Dr. Mikael Simons
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Abstract
English
Alzheimer's disease (AD) is the most common neurodegenerative disease in the elderly. It is mainly characterized by the deposition of amyloid plaques and neurofibrillary tangles. In addition, inflammatory processes in the brain are a well described feature of AD. The contribution of inflammation to the pathological progression is still under debate. Epidemiological studies have shown that the use of non-steroidal-anti-inflammatory drugs (NSAIDs) delayed the onset, slowed the cognitive decline, and decreased the incidence of AD. However, so far the results of pharmacological studies in both mice and humans are inconsistent. In this thesis, inflammatory processes in the 5XFAD mouse model were characterized before using it to study the effect of ibuprofen. Assessment of inflammatory changes in the mice, revealed an upregulation of a broad range of microglial and astroglial markers, validating the suitability of the model for studying anti-inflammatory therapeutics. The influence of long-term treatment with the NSAID ibuprofen on neuroinflammation, amyloid pathology and cognitive functions in the 5XFAD mouse model was analyzed. Treatment with ibuprofen resulted in suppression of inflammation in the 5XFAD mouse model. Surprisingly, an increase in soluble Aβ42 levels and an aggravation of some behavioral parameters were also noted, raising the question of whether suppression of inflammation is beneficial in AD. In addition to plaque development, AD patients often demonstrate an accumulation of Aβ in blood vessels (cerebral amyloid angiopathy, CAA). Occurrence of CAA is associated with increased number of hemorrhages during passive immunizations due to direct binding of anti-Aβ antibody to cerebral amyloid. For safer therapeutic approaches, it is therefore necessary to study the association of promising antibodies with the vasculature in the human brain. Our group has generated a conformation-dependent monoclonal antibody, 9D5, that selectively recognizes low-molecular weight pyroglutamate AβpE3 oligomers, and demonstrated its diagnostic and therapeutic potential. In this work, the CAA staining pattern of the 9D5 antibody was assessed and the question was addressed whether the 9D5 antibody recognizes the same amount of CAA as other Aβ antibodies. The 9D5 antibody exhibited a limited detection of CAA, indicating that passive immunization with 9D5 antibodies will likely yield fewer side effects due to possible cerebral hemorrhages in sporadic AD patients. Up to two-thirds of the AD patients also develop α-synuclein positive Lewy bodies and Lewy neurites, the major pathological hallmarks of Parkinson's disease. The interaction of α-synuclein with Aβ and the impact of α-synuclein on pathology progression has been a matter of scientific debate. In a pilot study, the effect of α-synuclein overexpression on Aβ pathology in the 5XFAD mouse model was analyzed. Stereotactic injection of α-synuclein AAV constructs led to development of Lewy neurites. Only a minor degree of overlap between Aβ and α-synuclein pathology was seen, arguing against an interaction of both proteins.
Keywords: Alzheimer's disease; Ibuprofen; NSAID; 5XFAD mouse-model
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Alzheimer Demenz (AD) ist die am
häufigsten auftretende neurodegenerative Erkrankung bei älteren
Menschen. Hauptcharakteristika der Krankheit sind Ablagerungen von
β-Amyloid (Aβ) Plaques und neurofibrillären Tangles. Darüber hinaus
sind im Gehirn ablaufende Entzündungsprozesse ein gut beschriebenes
Merkmal. Der Anteil der Entzündungsprozesse an der
Krankheitsentwicklung ist jedoch immer noch umstritten.
Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass die Verwendung von
nicht-steroidalen-Antirheumatika (NSAR) den Ausbruch der Krankheit
verzögern, den kognitiven Verfall verlangsamen und die Inzidenz von
AD senken kann. Pharmakologische Studien mit NSAR Präparaten in
Mäusen und Menschen erzielten jedoch widersprüchliche Ergebnisse.
In dieser Arbeit wurden zunächst Entzündungsprozesse im 5XFAD
Mausmodell untersucht. Darauf aufbauend wurde der Einfluss einer
Langzeitbehandlung mit dem NSAR Ibuprofen im 5XFAD Modell
erforscht. Es wurden mögliche Veränderungen der
Entzündungsprozesse, Amyloid-Pathologie und kognitiven Funktionen
analysiert. Die Behandlung mit Ibuprofen führte zu einer
Unterdrückung der Entzündung in den 5XFAD Mäusen.
Überraschenderweise wurden eine Erhöhung des Levels vom löslichen
Aβ42 und eine Verschlechterung einiger Verhaltensparameter
festgestellt. Neben der Entwicklung von Plaques zeigen AD-Patienten
oft eine Anhäufung von Aβ in Blutgefäßen (cerebrale
Amyloid-Angiopathie, CAA). Das Auftreten von CAA ist insbesondere
mit einer erhöhten Anzahl von Gehirnblutungen während der passiven
Immunisierung durch direkte Bindung von Anti-Aβ-Antikörpern an
cerebrales Amyloid assoziiert. Für sichere therapeutische Verfahren
ist es ist daher notwendig, die Interaktion von Antikörpern mit dem
Gefäßsystem im menschlichen Gehirn zu studieren. Unsere
Arbeitsgruppe hat den konformations-abhängigen Antikörper 9D5
entwickelt und dessen therapeutische Bedeutung demonstriert. Der
9D5 Antikörper erkennt selektiv niedrig-molekulare Pyroglutamat
Oligomere. In dieser Arbeit wurden CAA Färbemuster des 9D5
Antikörpers untersucht und der Frage nach gegangen, ob der 9D5
Antikörper gleiche Mengen an CAA erkennt wie andere Aβ Antikörper.
Der 9D5 Antikörper zeigte eine verringerte Detektierung von CAA.
Daraus lässt sich schließen, dass eine passive Immunisierung mit
dem 9D5 Antikörper wahrscheinlich zu reduzierten Nebenwirkungen
durch Hirnblutungen in AD-Patienten führen könnte. Bis zu zwei
Drittel der Alzheimer Patienten entwickeln zudem α-synuclein
positive Lewy-Körperchen und Lewy-Neuriten, die wichtigsten
pathologischen Kennzeichen des Morbus Parkinson. Die Interaktion
von α-synuclein mit Aβ und die Auswirkungen von α-synuclein auf den
Fortschritt der AD Pathologie sind immer noch unklar. In einer
Pilotstudie wurde die Auswirkung einer α-synuclein Überexpression
auf die Amyloid-Pathologie im 5XFAD Mausmodell analysiert.
Stereotaktische Injektionen von Α-synuclein-AAV-Konstrukten führten
zur Entwicklung von Lewy-Neuriten. Es konnte jedoch nur ein
geringer Grad der Überlappung zwischen Aβ und
α-synuclein-Pathologie festgestellt werden, was gegen eine
Interaktion der beiden Proteine spricht.
Schlagwörter: Alzheimer; Ibuprofen; NSAR; 5XFAD Mausmodell