dc.contributor.advisor | Groot, Bert de Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Kubitzki, Marcus | de |
dc.date.accessioned | 2013-01-22T15:39:11Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:58Z | de |
dc.date.issued | 2008-02-29 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-000D-F123-4 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3401 | |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-3401 | |
dc.description.abstract | Heutige Molekulardynamik (MD) Simulationen
mittelgroßer biomolekularer Systeme in atomarer Auflösung sind auf
die Sub-Mikrosekunden Zeitskala beschränkt und leiden daher unter
unzureichendem konformationellem Sampling. Leistungsfähige,
Ensemble-erhaltende Algorithmen wie Replica Exchange (REX) mildern
dieses Problem etwas, sind aber mit enormem Rechenaufwand
verbunden, bedingt durch die hohe Zahl von Freiheitsgraden der zu
simulierenden Systeme. In dieser Arbeit entwickeln wir den TEE-REX
Algorithmus, der die Ideen von Essential Dynamics und REX
kombiniert, mit dem Ziel einer Erhöhung der Sampling-Effizienz. Im
Gegensatz zu REX wird in jeder TEE-REX Replik nur eine Auswahl
essentieller kollektiver Freiheitsgrade eines ausgewählten
Untersystems an eine höhere Temperatur gekoppelt, während des Rest
des Systems auf der Referenztemperatur $T_0$ gehalten wird. Diese
gezielte Anregung erlaubt - in Verbindung mit dem Replica Exchange
Formalismus - ein effizientes, Ensemble-erhaltendes Sampling der
maßgeblichen Freiheitsgrade. Hierdurch werden höhere
Temperaturunterschiede zwischen den einzelnen Repliken möglich, was
die Sampling-Effizienz beträchtlich erhöht. Ensemble-Eigenschaften
und Leistungsfähigkeit der Methode werden an einem Dialanin- und
einem Guanylin-Testsystem untersucht, wobei Multi-Mikrosekunden MD
Simulationen dieser Systeme als Referenz dienen. In einer ersten
Anwendung des TEE-REX Algorithmus wird in atomarer Auflösung der
spontane Konformationsübergang von E. coli Adenylat-Kinase (ADK)
untersucht, einem universell vorkommenden Enzym, das eine
Schlüsselrolle einnimmt bei der Aufrechterhaltung der zellulären
Energieversorgung durch Kontrolle des ATP-Niveaus.
Kristallstrukturen einer Substrat-freien "offenen" und einer
Substrat-gebundenen "geschlossenen" Konformation sind bekannt, was
einen großen Konformationsübergang impliziert. TEE-REX Simulationen
lassen einen zwei-stufigen Übergangspfad von ADK erkennen, das sich
in die drei Domänen CORE, LID und AMPbd faltet. Ausgehend vom
Substrat-freien geschlossenen Zustand erfolgt im ersten Schritt
eine Halb-Öffnung der AMPbd Domäne, gefolgt von einer teilweise
korrelierten Öffnung der LID und AMPbd Domänen in der zweiten
Phase. Die sehr stabile Salzbrücke Asp118-Lys136 an der LID-CORE
Grenzfläche, die einen erheblichen Anteil der gesamten
nicht-kovalenten LID-CORE Wechselwirkungen trägt, konnte als
Hauptfaktor für die Stabilisierung des offenen Zustandes
identifiziert werden. Alternative Übergangspfade, d.h. Öffnung der
AMPbd Domäne folgt einer Öffnung der LID Domäne, sind
unwahrscheinlich, da komplette Übergangsereignisse entlang dieses
Pfades nicht beobachtet werden. Die Simulationsdaten deuten darauf
hin, daß eine hohe enthalpische Barriere Übergänge entlang dieses
Pfades behindert. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | eng | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/ | de |
dc.title | Enhanced Conformational Sampling of Proteins Using TEE-REX | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Verbessertes Sampling von Proteinkonformationen durch TEE-REX | de |
dc.contributor.referee | Grubmüller, Helmut Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2007-12-11 | de |
dc.subject.dnb | 530 Physik | de |
dc.subject.gok | WC 000 | de |
dc.description.abstracteng | Today's standard molecular dynamics (MD)
simulations of moderately sized biomolecular systems at full atomic
resolution are typically limited to the sub-microsecond timescale
and therefore suffer from limited conformational sampling.
Efficient ensemble-preserving algorithms like replica exchange
(REX) may alleviate this problem somewhat but are still
computationally prohibitive due to the large number of degrees of
freedom involved. Aiming at increased sampling efficiency we
develop the novel TEE-REX simulation method combining the ideas of
essential dynamics and REX. Unlike normal REX, in each replica only
a selection of essential collective modes of a subsystem of
interest are coupled to a higher temperature with the remainder of
the system staying at a reference temperature $T_0$. This selective
excitation along with the replica framework permits efficient
ensemble-preserving sampling of the relevant degrees of freedom and
allows for much larger temperature spacings between replicas,
thereby considerably enhancing sampling efficiency. Ensemble
properties and sampling performance of the method are discussed
using dialanine and guanylin test systems, with multi-microsecond
MD simulations of these test systems serving as reference. As an
application of the TEE-REX algorithm, we report on the first
atomistic MD simulation of the spontaneous conformational
transition of E. coli adenylate kinase (ADK), a ubiquitous enzyme
playing a key role in energy maintenance within the cell by
controlling cellular ATP levels. Crystallographic structures of a
substrate-free "open" and a bound "closed" conformation are known,
implying a major conformational transition. TEE-REX simulations
reveal a two-phasic transition pathway of ADK, which folds into the
domains CORE, LID and AMPbd. Starting from the substrate-free
closed state, half-opening of the AMPbd preceeds a partially
correlated opening of the LID and AMPbd, defining the second phase.
A highly stable salt bridge Asp118-Lys136 at the LID-CORE
interface, contributing substantially to the total non-bonded
LID-CORE interactions, is identified as a major factor that
stabilizes the open conformation. Alternative transition pathways,
i.e. AMPbd opening following LID opening, seem unlikely as full
transition events are not observed. The simulation data indicate a
high enthalpic penalty, possibly obstructing transitions along this
route. | de |
dc.contributor.coReferee | Salditt, Tim Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Mathematics and Natural Science | de |
dc.subject.ger | Molekulardynamik | de |
dc.subject.ger | Proteindynamik | de |
dc.subject.ger | Computersimulation | de |
dc.subject.ger | Simulationsmethodik | de |
dc.subject.ger | Hauptkomponentenanalyse | de |
dc.subject.eng | molecular dynamics | de |
dc.subject.eng | protein dynamics | de |
dc.subject.eng | simulation methodology | de |
dc.subject.eng | replica exchange | de |
dc.subject.eng | essential dynamics | de |
dc.subject.eng | principal component analysis | de |
dc.subject.eng | conformational sampling | de |
dc.subject.bk | 42.12 | de |
dc.subject.bk | 33.10 | de |
dc.subject.bk | 33.06 | de |
dc.subject.bk | 33.25 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1724-0 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-1724 | de |
dc.identifier.ppn | 617896496 | de |