Einfluss körperlichen Übergewichts auf die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie und die kardialen Umbauprozesse nach experimenteller Myokardischämie
Impact of overweight on the development of cardiac hypertrophy and cardiac remodeling resulting from myocardial infarction
by Eva Sabine Bremen
Date of Examination:2011-10-19
Date of issue:2011-09-29
Advisor:Prof. Dr. Katrin Schäfer
Referee:Prof. Dr. Katrin Schäfer
Referee:PD Dr. Ralf Seipelt
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Abstract
English
Expeditious activation of the IRS-PI3K1A-AKT signaling pathway may result in physiological cardiac hypertrophy, while constant IRS-PI3K1A-AKT stimulation is also associated with the occurrence of pathological forms of cardiac hypertrophy. However, the trigger stimulus of the IRS-PI3K1A-AKT signaling pathway resulting in either form of cardiac tissue adaptation remains unknown so far. Human obesity is a condition associated with an increase in the plasma levels of a variety of inflammatory mediators and potential IRS-PI3K1A-AKT pathway activators. Subsequently, increased basal AKT-phosphorylation has been reported in states of excess body weight. In the present study, the role of IRS-PI3K1A-AKT pathway activation and its effects on maladaptive vs. beneficial cardiac remodeling in response to experimental myocardial infarction was investigated in a mouse model of diet-induced obesity. Under basal conditions, overweight mice showed primarily beneficial cardiac adaptation to excess body weight (i.e. preserved contractile function and absence of ventricle dilatation) which was accompanied by trends towards increased AKT- and PI3K1B-phosphorylation. Importantly, there was no evidence of any impact of PI3K1A activation possibly leading to insulin- and leptin-independent AKT-phosphorylation by G-proteins and PI3K1B. Consistently, overweight mice showed increased fasting insulin- and leptin-levels, accompanied by an increase in inhibitory serin-phosphorylation of IRS pointing towards a resistance of the myocardium to insulin. In a second approach, norm- and overweight mice underwent myocardial infarction by ligation of the left anterior descending (LAD) coronary artery. Three weeks later, myocardial tissue samples were harvested and investigated for adaptive changes to infarction. Compared to their norm weight counterparts, no differences in infarct size were observed in overweight animals. Instead, dilatation of infarcted hearts was documented echocardiographically in both groups independent of body weight. However, overweight mice showed a higher degree of cardiac function attenuation accompanied by the absence of compensatory posterior wall hypertrophy. Irrespective of mice body weight, myocardial infarction resulted in increased fibrosis, angiogenesis, inflammation and apoptosis in both norm- and overweight mice and no differences in activation of the IRS-PI3K1A-AKT signaling pathway were observed. Therefore, the absence of the compensatory posterior wall hypertrophy associated with the obese state remains unresolved in the present study. Taken together, cardiac hypertrophy in overweight mice was predominantly associated with physiological cardiac remodeling most likely mediated by G-proteins, PI3K1B and AKT signaling. Following myocardial infarction, differences between both normweight and obese mice were exclusively detected with regard to the absence of compensatory posterior wall hypertrophy in the obese, suggesting that obesity has no impact on functional outcome after myocardial infarction compared to the norm weight condition.
Keywords: overweight; obesity; cardiac hypertrophy; remodeling; myocardial ischemia; IRS; PI3K; AKT; overweight; obesity; cardiac hypertrophy; remodeling; myocardial ischemia; IRS; PI3K, AKT
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Der Signalweg IRS-PI3K1A-AKT induziert bei
kurzfristiger Aktivierung eine physiologische kardiale
Hypertrophie. Bei dauerhafter Aktivierung kann er sowohl
pathologische als auch physiologische kardiale Hypertrophie
induzieren. Dabei ist unklar, welcher Stimulus welcher
Hypertrophieform zugrunde liegt. Bei der Adipositas stehen
verschiedene Induktoren des Signalwegs vermehrt zur Verfügung, was
zu einer verstärkten Aktivierung des Signalwegs führen kann. So
lässt sich bei Übergewicht eine erhöhte basale AKT-Phosphorylierung
beobachten. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von
Übergewicht auf die Entwicklung einer kardialen Hypertrophie sowie
auf die kardialen Umbauprozesse nach Myokardischämie näher
untersucht. Dazu wurde zunächst ein übergewichtiges
Wildtypmausmodell geschaffen. In diesem ließen sich vorwiegend
Anzeichen physiologischer (erhaltene kontraktile Funktion, fehlende
Dilatation) Hypertrophie nachweisen. Es zeigte sich eine unter
Übergewicht tendenziell erhöhte AKT-Phosphorylierung und, analog
dazu, eine erhöhte Phosphorylierung der PI3K1B. In den
Phosphorylierungsraten der PI3K1A waren dagegen keine Unterschiede
erkennbar, was für eine insulin- und leptinunabhängige
AKT-Phosphorylierung über G-Proteine und PI3K1B spricht. Dazu
passend wurden in den übergewichtigen Mäusen signifikant erhöhte
Nüchtern-Insulin- und Leptinspiegel sowie eine vermehrte
inhibitorische Serinphosphorylierung des IRS im Myokard detektiert,
die auf eine Resistenz der Gewebe für die entsprechende! n
Mediatoren schließen lassen. In einem zweiten Versuchsteil wurden
übergewichtige und normgewichtige Mäuse durch einen dauerhaften
Verschluss der LAD einer chronischen Myokardischämie ausgesetzt.
Die Gewebeanalyse erfolgte drei Wochen post infarctionem. Dabei
zeigte sich, dass Übergewicht keinen Einfluss auf die Infarktgröße
nahm. Echokardiographisch konnte unabhängig vom Mausgewicht eine
Dilatation des infarzierten Herzens dokumentiert werden. Die
Funktionsminderung fiel bei den übergewichtigen Mäusen stärker aus,
da eine kompensatorische Hinterwandhypertrophie in diesen Mäusen
ausblieb. Der Infarkt führte ungeachtet des Mausgewichts zu
gesteigerter Fibrose, Angiogenese, Inflammation und Apoptose. Auch
zeigte sich keine vom Mausgewicht abhängige veränderte Aktivierung
des Signalwegs IRS-PI3K1A-AKT. Die Ursache für das Ausbleiben der
kompensatorischen Hinterwandhypertrophie in den übergewichtigen
Mäusen bleibt demnach offen. Zusammengefasst konnte gezeigt werden,
dass die kardiale Hypertrophie bei Übergewicht vermutlich ü ber
G-Proteine, PI3K1B und AKT vermittelt wird. Sie weist Merkmale
einer physiologischen Hypertrophie auf. Nach Infarkt konnten neben
der in den übergewichtigen Tieren ausbleibenden kompensatorischen
Hinterwandhypertrophie keine weiteren durch Übergewicht
verursachten Differenzen detektiert werden, was auf eine
Nivellierung eventuell vorhandener Unterschiede zwischen
Übergewicht und Normgewicht durch die Auswirkungen des Infarkts
zurückzuführen sein könnte.
Schlagwörter: Übergewicht; Adipositas; kardiale Hypertrophie; Remodeling; Myokardischämie; IRS; PI3K; AKT