Pathological Alterations Induced by intraneuronal in Alzheimer’s Disease
von Ditte Zerlang Christensen
Datum der mündl. Prüfung:2009-10-28
Erschienen:2010-01-18
Betreuer:Prof. Dr. Thomas A. Bayer
Gutachter:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
Gutachter:Prof. Dr. Uwe-Karsten Hanisch
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Zusammenfassung
Englisch
Alzheimer’s disease (AD) is pathologically characterized by the deposition of amyloid beta (Aβ) and neurofibrillary tangles (NFT) consisting of hyperphosphorylated tau protein. Since familial mutations in proteins involved in the Aβ generating cascade inevitably lead to AD, the deposition of Aβ is widely believed to be the underlying pathological mechanism of AD. In contrast, mutations in tau lead to frontotemporal dementia. The amyloid hypothesis states that the accumulation of Aβ42 is the underlying cause of AD driving neuron and synapse impairment and loss, eventually leading to behavioral deficits. For many years, the focus of the Aβ hypothesis has been the extracellular deposition of Aβ plaques; however numerous mouse models have been generated based on the familial AD mutations successfully modeling the deposition of Aβ plaques, but with little or no behavioral deficits and only seldom showing a loss of neurons. Furthermore, Aβ plaque deposition does not correlate well with cognitive decline in AD patients and can be found in non-demented controls as well as in AD patients. Recently, a modification of the amyloid hypothesis has been introduced suggesting that intraneuronal accumulation of Aβ rather than extracellular Aβ plaque deposition may be an early pathological hallmark of AD initiating pathological events. However, the presence of intraneuronal Aβ in the human AD brain is currently under debate. The present thesis investigates the presence of intraneuronal Aβ in human AD brain tissue and studies the role of intraneuronal Aβ versus plaques in transgenic mouse models of AD focusing on neuron loss, fiber pathology, and functional deficits concerning immediate early gene (IEG) regulation. Concerning pathological alterations, the present thesis corroborates the intraneuronal Aβ hypothesis, supporting the view of intraneuronal Aβ as an early pathological initiator and showing strong implications for intraneuronal Aβ in the generation of large plaque-independent axonal fiber pathology and neuronal loss. In contrast, plaques are found likely to cause functional disturbances such as deficits in the induction of IEGs upon neuronal activity, but seem not to be involved in the loss of neurons. Optimization of the immunohistochemical staining method for the detection of intraneuronal Aβ peptides provided a strong and robust staining of intraneuronal N-terminal Aβ peptides as well as fibrillar oligomeric Aβ and Aβ fibrils in neurons of the hippocampal formation of AD brain tissue. Finally, a highly significant correlation was identified between the accumulation of intraneuronal N-terminal Aβ peptides and the well-recognized AD risk factor of having one ApoE4 allele, emphasizing an important role of intraneuronal Aβ in AD pathology.
Keywords: Alzheimer´s disease; Abeta; transgenic mice; intraneuronal Abeta; immunohistochemistry
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Die Alzheimer Demenz (AD) ist
neuropathologisch durch das Auftreten von β-Amyloid (Aβ) und
Neurofibrillenbündeln, die aus hyperphosphoryliertem Tau Protein
bestehen, charakterisiert. Die Ablagerung von Aβ Peptiden wird als
ursächlicher pathologischer Mechanismus betrachtet, da familiär
auftretende Mutationen in Proteinen die in der Aβ?Kaskade eine
Rolle spielen unweigerlich zur AD führen. Im Gegensatz dazu führen
Mutationen im Tau Protein zu Fronto-Temporaler Demenz. Die
Amyloid-Hypothese geht davon aus, dass die Akkumulation von Aβ42
ursächlich für die Beeinträchtigung von Nervenzellen und Synapsen
ist und letztendlich zu Verhaltensdefiziten führt. Für viele Jahre
galt das Hauptaugenmerk der Amyloid-Hypothese dem Auftreten
extrazellulärer Aβ-Plaques. In einer Vielzahl von Mausmodellen, die
auf familiären Mutationen basieren, konnte die Ablagerung dieser
Plaques erfolgreich nachgebildet werden, allerdings traten nur
schwache Verhaltensdefizite und kein deutlicher Nervenzellverlust
auf. Extrazelluläre Plaque-Pathologie korreliert darüber hinaus
nicht mit bei AD Patienten beobachteten kognitiven Defiziten und
kommt auch bei Kontrollpatienten vor, die keine Anzeichen einer
Demenz aufweisen. Kürzlich wurde eine modifizierte
Amyloid-Hypothese vorgestellt, in der frühen intrazellulären
Aβ-Akkumulationen, im Gegensatz zu extrazellulären Aβ Plaques eine
zentrale Rolle in der pathologischen Kaskade zukommt. Allerdings
ist das Vorkommen intrazellulärer Aβ Peptide bei der AD noch
Gegenstand wissenschaftlicher Diskussion. Die vorliegende Arbeit
untersucht das Vorkommen intrazellulärer Aβ Peptide im Hirngewebe
von Alzheimer Patienten, sowie deren Rolle im Gegensatz zu
extrazellulärer Plaquepathologie in transgenen Mausmodellen der AD.
Nervenzellverlust, axonale Pathologie und funktionelle Defizite im
Hinblick auf die Regulation der Expression früher Gene (immediate
early genes, IEG) werden dabei besonders berücksichtigt. Im
Hinblick auf pathologische Veränderungen bestätigt die vorliegende
Arbeit die modifizierte Amyloid-Hypothese. Die Ergebnisse
unterstützen die Rolle von intraneuronalem Aβ als früher Auslöser
der pathologischen Kaskade und zeigen einen deutlichen Zusammenhang
zu axonaler Degeneration und Nervenzellverlust auf. Im Gegensatz
dazu scheinen extrazelluläre Plaques eher an funktionellen
Defiziten wie etwa der Induktion von IEGs bei neuronaler Aktivität,
nicht aber am Nervenzellverlust beteiligt zu sein. Durch eine
Optimierung des immunhistochemischen Färbeprotokolls konnte eine
deutliche Färbung intraneuronaler Aβ Peptide in Nervenzellen des
Hippokampus im Hirngewebe von AD Patienten nachgewiesen werden.
Darüber hinaus wurde ein Zusammenhang zwischen der Präsenz des
ApoE4 Allels, einem bekannten Risikofaktor für die AD, und
intraneuronalem Aβ gefunden, was die wichtige Rolle von Aβ Peptiden
innerhalb von Nervenzellen bei der Pathologie der AD unterstreicht.