Extramitochondriale und mitochondriale Produktion reaktiver Sauerstoffspezies im Hippokampus MeCP2-defizienter Mäuse
Extramitochondrial and mitochondrial ROS production in the hippocampus of MeCP2-deficient mice
by Ursula Hirt
Date of Examination:2014-01-28
Date of issue:2014-05-20
Advisor:Prof. Dr. Michael Müller
Referee:Prof. Dr. Lars S. Maier
Referee:Prof. Dr. Martin Oppermann
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Name:Korrektur - Dissertation 2013 - Druck eVeröf...pdf
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Format:PDF
Abstract
English
Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder caused by mutations in the X-chromosomal MECP2 gene encoding for the transcriptional regulator methyl CpG binding protein 2 (MeCP2). Rett syndrome is associated with cognitive impairment, motor dysfunction and breathing irregularities causing intermittent hypoxia. In different studies various cellular dysfunction and impairment of mitochondria have already been confirmed and showed increased oxidative damage in Rett patient blood samples and in the hippocampus of MeCP2-deficient mice. We therefore screened for mitochondrial dysfunction and impaired redox balance. In my dissertation I examined particularly the extramitochondrial and mitochondrial ROS production in the hippocampus of MeCP2-deficient mice. In hippocampal slices of a Rett mouse model (Mecp2−/y) we detected signs for intensified oxidization. Quantifying cytosolic redox balance with the genetically-encoded optical probe roGFP1 confirmed more oxidized baseline conditions, a more vulnerable redox-balance, and more intense responses of Mecp2−/y hippocampus to oxidative challenge and mitochondrial impairment.
Keywords: Rett syndrome; MeCP2; Reactive oxygen species (ROS); redox imbalance
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Das Rett-Syndrom ist eine postnatal progressiv verlaufende neurologische Entwicklungsstörung, die x-chromosomal vererbt. Das klassische Rett-Syndrom entsteht durch eine spontane Mutation des MECP2-Gens, welches für die Kodierung des Transkriptionsfaktors MeCP2 (methyl CpG binding protein 2) verantwortlich ist. Das Krankheitsbild verläuft in vier Stadien und ist vor allem von geistiger Retadierung, motorischer Dysfunktion und Unregelmäßigkeiten der Atmung geprägt. In verschiedenen Untersuchungen wurden bereits verschiedene zelluläre Dysfunktionen und Beeinträchtigungen der Mitochondrien bestätigt, weshalb wir weitere Untersuchungen anstrebten.
Ziel dieser Dissertation war es, mögliche Einflüsse verschiedener Enzyme auf die ROS-Produktion zu untersuchen und somit die Erkenntnisse aus vorangegangenen Arbeiten zu erweitern. Im Fokus dieser Untersuchungen lagen zum einen die mitochondriale ROS-Produktion sowie die extramitochondriale ROS-Produktion. Durch unterschiedliche pharmakologische Modulationen wurden beide Systeme beeinflusst, um den jeweiligen Beitrag zur gesamten ROS-Produktion abzuschätzen.
Schlagwörter: Rett-Syndrom; MeCP2; reaktive Sauerstoffspezies (ROS); Redox Ungleichgewicht