| dc.contributor.advisor | Theodossiou-Wegner, Christiane PD Dr. Dr. | |
| dc.contributor.author | Geiger, Agnes Joanna | |
| dc.date.accessioned | 2018-04-17T09:50:02Z | |
| dc.date.available | 2018-04-30T22:50:07Z | |
| dc.date.issued | 2018-04-17 | |
| dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-002E-E3BE-1 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-6809 | |
| dc.language.iso | deu | de |
| dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ | |
| dc.subject.ddc | 610 | de |
| dc.title | Charakterisierung von Veränderungen in der normal erscheinenden weißen Substanz bei entzündlich-demyelinisierenden Erkrankungen | de |
| dc.type | doctoralThesis | de |
| dc.title.translated | Characterizing changes in the normal-appearing white matter of inflammatory demyelinating diseases | de |
| dc.contributor.referee | Theodossiou-Wegner, Christiane PD Dr. Dr. | |
| dc.date.examination | 2018-04-23 | |
| dc.description.abstractger | Die häufigste entzündlich-demyelinisierende Erkrankung des ZNS ist die Multiple Sklerose (MS). In der chronischen Phase der MS kommt es meist zur Progression der klinischen Defizite, wobei davon ausgegangen wird, dass neben den fokalen Läsionen in der weißen Substanz auch Veränderungen der normal erscheinenden weißen Substanz (normal-appearing white matter, NAWM) eine wichtige Rolle für den heterogenen und progredienten Krankheitsverlauf spielen. Die seltenere entzündlich-demyelinisierende Erkrankung Neuromyelitis optica (NMO), bei der meist Antikörper gegen Aquaporin-4 (AQP4) nachgewiesen werden können, zeichnet sich im Gegensatz zur MS durch eine relative klinische Stabilität zwischen den Schüben aus. Das Hauptziel dieser Arbeit bestand darin, die Veränderungen in der NAWM bei den beiden Erkrankungen im Vergleich zu gesunden Kontrollfällen zu untersuchen. Dabei sollte die Hypothese getestet werden, dass sich bei der MS deutlichere axondegenerative Veränderungen - als Korrelat der schleichenden klinischen Verschlechterung - finden. Ergänzend wurden zudem auch die Veränderungen der NAWM an Mäusen mit experimenteller autoimmuner Enzephalomyelitis (EAE), dem häufigsten Tiermodell der MS, untersucht. Methodisch wurden die zerebralen und spinalen Veränderungen in der NAWM an Autopsiegewebe von Patienten mit MS bzw. NMO histopathologisch hinsichtlich entzündlicher, axonaler und glialer Parameter analysiert. Des Weiteren wurden ähnliche Untersuchungen in der NAWM im Rückenmark von Mäusen mit EAE mit unterschiedlicher Läsionslast und gesunden Kontrolltieren durchgeführt. Die Untersuchungen in der NAWM beider humaner chronisch-demyelinisierender Erkrankungen zeigte eine weitgehend ähnliche Dichte an T-Lymphozyten (CD3+) und aktivierter Mikroglia (KiM1P+), während Mikrogliaknötchen nur in der spinalen NAWM bei MS vermehrt nachweisbar waren. Hinsichtlich der glialen Parameter fand sich nur in der NAWM bei MS eine signifikante Erhöhung der oligodendroglialen Zellen relativ zur axonalen Dichte als möglicher Hinweis auf oligodendrogliale Regeneration. Hingegen zeigte sich bei der NMO der deutlichste Anstieg reaktiver Astrozyten (GFAP+) sowohl in der zerebralen als auch in der spinalen NAWM, was am ehesten auf die ausgeprägtere astrogliale Regeneration bei dieser Antikörper-vermittelten Erkrankung mit primärer astrozytärer Schädigung hindeutet. Bei beiden Erkrankungen fand sich ein signifikanter spinaler axonaler Verlust von ca. 40% in der NAWM, aber nur bei der MS war eine deutliche akut ablaufende axonale Schädigung (APP+) in der NAWM im Rückenmark nachweisbar. Diese fortlaufende axonale Schädigung könnte ein mögliches pathologisches Korrelat für die klinische Progredienz bei chronischer MS sein. Im Vergleich zu gesunden Tieren zeigten Mäuse mit EAE in der spinalen NAWM eine Zunahme der T-Zellen, der aktivierten Mikrogliazellen, der akuten axonalen Schädigung, des axonalen Verlusts (bis zu 21%) sowie einen Anstieg der oligodendroglialen und astrozytären Dichte. Die meisten dieser untersuchten quantitativen Veränderungen nahmen mit der Läsionslast der Tiere zu, was darauf hindeutet, dass bei den Mäusen die Veränderungen in der spinalen NAWM mit dem Ausmaß der spinalen Demyelinisierung im Zusammenhang stehen. Weitere Analysen sind erforderlich, um zu ermitteln, wie es zur vermehrten akuten axonalen Schädigung im Rückenmark bei MS kommt und welche Faktoren - wie beispielsweise spinale Mikrogliaknötchen - hierbei eine Rolle spielen. Die vorliegenden Erkenntnisse können zu einem besseren Verständnis der beiden humanen Erkrankungen und potentieller künftiger Therapien beitragen. | de |
| dc.description.abstracteng | Multiple sclerosis (MS) is the most common inflammatory demyelinating disease affecting the CNS. The chronic phase of MS is usually characterized by a progression of clinical deficits, during the course of which, not only white matter focal lesions, but also changes in normal-appearing white matter (NAWM) are thought to determine the heterogeneity and progression of the disease. In contrast to MS, the rare inflammatory demyelinating disease, neuromyelitis optica (NMO), usually caused by pathogenic anti-aquaporin-4 (AQP4) antibodies, is typically characterized by clinical stability between relapses. The main objective of the current study was to test whether changes in the NAWM – in particular axon degenerative changes might be more pronounced n MS as potential histopathological correlate of the insidious clinical deterioration. To investigate NAWM changes in MS and NMO, cerebral and spinal autopsy tissue was examined histologically for inflammatory, axonal and glial changes. In addition NAWM alterations were also examined in mice with experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE), the best characterized animal model of MS The spinal NAWM of mice was also examined in relation to spinal leasion load in EAE mice and also in comparison to healthy control mice.
Both MS and NMO displayed a similar density of T-lymphocytes (CD3+) and activated microglia (KiM1P+), whereby microglial nodules were only detected at high frequency in the spinal NAWM in MS. Regarding glial parameters, only MS NAWM showed a significant increase of oligodendroglial cells in relation to the axonal density, possibly indicating oligodendroglial regeneration. In contrast, NMO cases showed the most significant increase in reactive astrocytes (GFAP+) in cerebral as well as spinal NAWM. This is likely to reflect more pronounced astroglial regeneration occurring in this antibody-mediated disease with primary astrocytic damage. Although spinal NAWM in both diseases exhibited significant axonal loss (approx. 40%), distinct ongoing acute NAWM axonal injury (APP+) was only detected in MS. This persistent axonal injury could be a possible pathological correlate of clinical progression in chronic MS. Compared to healthy control animals, spinal NAWM of EAE mice showed an increase in the number of T-cells, activated microglia, acute axonal injury, axonal loss (up to 21%) as well as an increase in oligodendroglial and astrocytic densities. Most of the investigated quantitative changes increased with the correspondingspinal lesion load, suggesting that the changes in spinal NAWM are related to the extent of spinal demyelination in EAE mice.
Further analyses are needed to determine which factors contribute to the increased acute axonal injury in MS and which parameters - i.e. spinal microglial nodules – also play a role in disease progression. The current findings contribute to a better understanding of both human diseases and may also help to develop potential future therapies. | de |
| dc.contributor.coReferee | Hein, Katharina Prof. Dr. | |
| dc.subject.ger | normal erscheinende weiße Substanz | de |
| dc.subject.ger | Multiple Sklerose | de |
| dc.subject.ger | Neuromyelitis Optica | de |
| dc.subject.ger | experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis | de |
| dc.subject.eng | normal-appearing white matter | de |
| dc.subject.eng | multiple sclerosis | de |
| dc.subject.eng | neuromyelitis optica | de |
| dc.subject.eng | experimental autoimmune encephalomyelitis | de |
| dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-002E-E3BE-1-8 | |
| dc.affiliation.institute | Medizinische Fakultät | de |
| dc.subject.gokfull | Neuroanatomie, Neurophysiologie, Neuropathologie (PPN619876255) | de |
| dc.description.embargoed | 2018-04-30 | |
| dc.identifier.ppn | 1018941967 | |