Die Rolle des Glukokortikoid-Rezeptors bei der Colitis Ulcerosa im Mausmodell
The role of the glucocorticoid receptor in ulcerative colitis in a mouse model
von Garrit Karsten Meers
Datum der mündl. Prüfung:2022-10-04
Erschienen:2022-09-20
Betreuer:Prof. Dr. Holger Reichardt
Gutachter:Prof. Dr. Holger Reichardt
Gutachter:PD Dr. Fred Lühder
Gutachter:Prof. Dr. Ralf Dressel
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Format:PDF
Zusammenfassung
Englisch
Chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis are widespread diseases that significantly reduce the quality of life of those affected by symptoms such as abdominal pain, diarrhea and weight loss. In addition, the risk of developing colorectal cancer increases with disease activity over time. The administration of glucocorticoids is one of the standard therapies for ulcerative colitis, especially for active phase treatment. Although a significant proportion of patients cannot be weaned off this therapy or do not respond at all, there is a lack of equivalent alternatives. The pronounced side effects of continuous glucocorticoid therapy, such as osteoporosis, hyperglycemia, and gastric ulcers, are another complicating factor in terms of therapeutic options. Therefore, new studies that could contribute to the improvement of therapeutic options are urgently needed. The mouse model of DSS-induced colitis is histopathologically similar to the active phase of ulcerative colitis. Mice lacking the glucocorticoid receptor in myeloid cells (GRlysM), and thus unable to respond to the effects of glucocorticoids, continued to be ill after exposure to the noxious agent ceased in this model. The control group (GRflox) suffered comparable sickness but recovered after cessation of DSS administration. Disease manifestation was assessed by clinical symptoms which was supplemented by determination of colon length and histopathological findings. GRlysM mice showed higher numbers of macrophages in the inflammatory infiltrates of the colon, whereas the numbers of neutrophil granulocytes and T cells were hardly changed. Furthermore, GRlysM mice showed high serum IL-6 levels even in remission. While the expression of pro-inflammatory cytokines was also increased in the colon tissue, impaired induction of anti-inflammatory cytokines was simultaneously observed in the GRlysM mice. The present data demonstrated that the absence of the glucocorticoid receptor in myeloid cells impaired the resolution of the inflammatory response. The persistent clinical symptoms and tissue damage suggest that migration and polarization of infiltrating immune cells, particularly macrophages, are impaired under these conditions, and there is dysfunction of systemic cytokine release and local gene expression of immunomodulators. Although these results were obtained in a mouse model, publications suggest that macrophages are similarly causative in human inflammatory bowel disease. These findings thus create new approaches for targeted therapies with a reduced side effect profile.
Keywords: Glucocorticoids; glucocorticoid receptor; inflammatory bowel disease; ulcerative colitis; animal model; DSS colitis; dextran sulfate; colon; intestinal mucosa; macrophages; M1; M2; polarization; immune system; disease activity
Deutsch
Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie die Colitis Ulcerosa sind weit verbreitete Erkrankungen, die durch Symptome wie Bauchschmerzen, Durchfall und Gewichtsverlust eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität der Betroffenen mit sich bringen. Zudem steigt mit der Krankheitsaktivität über die Zeit hinweg auch das Risiko an einem kolorektalen Karzinom zu erkranken. Die Gabe von Glukokortikoiden ist eine der Standardtherapien von Colitis Ulcerosa, insbesondere zur Schubbehandlung. Obgleich ein nicht unerheblicher Teil der Betroffenen von dieser Therapie nicht mehr entwöhnt werden kann oder gar nicht darauf reagiert, mangelt es an gleichwertigen Alternativen. Die ausgeprägten Nebenwirkungen einer Glukokortikoid-Dauertherapie wie beispielsweise Osteoporose, Hyperglykämie und gastrale Ulcera, sind ein weiterer erschwerender Gesichtspunkt in Bezug auf die therapeutischen Möglichkeiten. Neue Untersuchungen, die zu einer Verbesserung der Therapiemöglichkeiten beitragen könnten, sind daher dringend erforderlich. Das Mausmodell der DSS-induzierten Colitis ähnelt in ihrer histopathologischen Ausprägung dem Schub einer Colitis Ulcerosa. Mäuse, denen der Glukokortikoid-Rezeptor in myeloischen Zellen fehlt (GRlysM) und die damit nicht mehr auf die Wirkung von Glukokortikoiden reagieren können, blieben in diesem Modell nach Beendigung der Noxe weiterhin krank. Die Kontrollgruppe (GRflox) erkrankte zwar vergleichbar, erholte sich nach Beendigung der DSS-Gabe aber wieder. Die Krankheitsausprägung wurde anhand klinischer Symptome bewertet was durch Bestimmung der Colonlänge und dem histopathologischen Befund ergänzt wurde. GRlysM-Mäuse wiesen eine höhere Anzahl von Makrophagen in den entzündlichen Infiltraten des Dickdarms auf, während die Anzahl von neutrophilen Granulozyten und T-Zellen kaum verändert war. Weiterhin zeigten GRlysM-Mäuse auch in der Remission hohe IL-6 Serumspiegel. Während die Expression pro-inflammatorischer Zytokine im Colongewebe ebenfalls erhöht war, wurde gleichzeitig eine gestörte Induktion anti-inflammatorischer Zytokine in den GRlysM-Mäusen beobachtet. Mit den vorliegenden Daten konnte gezeigt werden, dass das Fehlen des Glukokortikoid- Rezeptors in myeloischen Zellen die Auflösung der Entzündungsreaktion beeinträchtigt. Die persistierenden klinischen Symptome und Gewebeschäden deuten darauf hin, dass die Migration und Polarisation der infiltrierenden Immunzellen insbesondere der Makrophagen, unter diesen Bedingungen beeinträchtigt ist, und es zu einer Störung der systemischen Zytokinfreisetzung und der lokalen Genexpression von Immunmodulatoren kommt. Obgleich diese Ergebnisse in einem Mausmodell gewonnen wurden, legen Veröffentlichungen nahe, dass Makrophagen in chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen beim Menschen ähnlich ursächlich sind. Diese Erkenntnisse schaffen somit neue Lösungsansätze für zielgerichtete Therapien mit einem reduzierten Nebenwirkungsprofil.
Schlagwörter: Glukokortikoide; Glukokortikoidrezeptor; chronisch-entzündliche Darmerkrankungen; Colitis ulcerosa; Tiermodel; DSS-Colitis; Dextransulfat; Colon; Darmschleimhaut; Makrophagen; M1; M2; Poralisierung; Immunsystem; Krankheitsaktivität