Einfluss einer intrazerebralen Infektion mit Escherichia coli auf den Verlauf der Alzheimer-Demenz im Mausmodell

Abstract

Bakterielle Infekte führen bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Demenz oft zu einer Verschlechterung der bestehenden Symptomatik. Nicht nur die akuten Auswirkungen im Sinne eines Delirs, sondern auch die Spätfolgen solcher Infekte konnten in klinischen Studien gezeigt werden. Mit der vorliegenden Arbeit konnte diese klinische Beobachtung auch in einem tierexperimentellen Versuch nachgewiesen werden. Erstmalig gelang es mit einer echten Infektion, eine langfristige Verschlechterung einer neurodegenerativen Erkrankung hervorzurufen. Hierzu wurden sowohl transgene Mäuse des Stammes Tg2576, die das humane APP als Vorläuferprotein des Amyloid-β überexprimieren, als auch nicht-transgene Mäuse im Alter von 10 bis 15 Monaten intrazerebral mit Escherichia coli K1 infiziert. Nicht-infizierten Kontroll-Mäusen wurde 0,9%ige NaCl-Lösung intrazerebral verabreicht. Nach 41 Stunden wurden alle Versuchstiere mit dem bakterizid-wirkenden Antibiotikum Ceftriaxon über fünf Tage behandelt. Mit Hilfe des neuropsychologischen Testverfahrens Morris Water Maze wurde die kognitive Leistungsfähigkeit der Mäuse untersucht. Es zeigten sich keine Unterschiede bezüglich der Gedächtnisleistung zwischen infizierten und nicht-infizierten transgenen Mäusen innerhalb der ersten 4 Wochen nach Infektion. Allerdings fiel eine signifikante Verschlechterung der kognitiven Leistungen der infizierten transgenen Mäuse auf, die sich auf die Funktion des Neu-Erlernens bezogen. Den infizierten transgenen Mäusen gelang es vier Wochen nach einer intrazerebralen Infektion nicht, die neue Lokalisation einer Plattform im Morris Water Maze zu erlernen. Im Gegensatz dazu erlernten Mäuse, die nicht infiziert wurden, die neue Lokalisation der Plattform genauso schnell wie vor der Infektion. Bezüglich der motorischen Leistungen, welche mit Hilfe des Rotarod-Tests sowie des Seiltests überprüft wurden, zeigten sich keine Differenzen zwischen infizierten und nicht-infizierten Mäusen. Diese Beobachtungen lassen vermuten, dass sich Infektionen nicht nur akut negativ auf neurodegenerative Erkrankungen auswirken, sondern auch langfristig zu einer Progression der Krankheitssymptome führen. Dies konnte insbesondere für die weiblichen Mäuse gezeigt werden. Weibliche Tiere waren kognitiv signifikant stärker von einer bakteriellen Infektion beeinträchtigt als die männlichen Mäuse. Die Gehirne der Mäuse wurden mittels ELISA auf die Konzentrationen der β-Amyloide (Aβ-)1-40 und 1-42 sowie mittels Thioflavin-S-Färbung auf die Größe der β-Amyloid-Plaques hin untersucht. In beiden Untersuchungen konnten keine Differenzen zwischen infizierten und nicht-infizierten Mäusen gefunden werden. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit deuten darauf hin, dass eine adäquate, rasche und aggressive antibiotische Behandlung einer bakteriellen Infektion besonders bei Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen von Vorteil sein könnte. Zudem könnten durch die Wahl eines Antibiotikums, welches nicht in die Zellwandsynthese eingreift und zu einer geringeren Freisetzung von Bakterienbestandteilen führt, die negativen Auswirkungen einer bakteriellen Infektion auf den Verlauf neurodegenerativer Erkrankungen reduziert werden.