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dc.contributor.advisor Mansouri, Ahmed Prof. Dr.
dc.contributor.author Krug, Christian
dc.date.accessioned 2013-09-04T08:47:18Z
dc.date.available 2013-09-04T08:47:18Z
dc.date.issued 2013-09-04
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0001-BB4C-A
dc.description.abstract Der Transkriptionsfaktor Pitx3 wird nur in postmitotischen mDA Neuronen des Mittelhirns exprimiert und zeigt eine vollständige Koexpression mit TH im VTA und der SN. Bei einem Verlust an Pitx3-Expression (aphakia-Maus) zeigen die mDA Neurone des VTA nahezu keine Veränderung, während sich jedoch die Neuronen der SN nicht entwickeln. Die Gründe hierfür sind bisher unklar.  In der vorliegenden Arbeit sollte analysiert werden, welche Rolle Pitx3 bei der Neurogenese der mDA spielt, indem Pitx3 im murinen Mittelhirn spezifisch überexprimiert wurde. Dies sind die ersten Ergebnisse einer in vivo Pitx3-Überexpressionsstudie in der Maus und die Ergebnisse könne wie folgt zusammengefast werden:  • Die Expression von TH-, DAT- und Nurr1-positiven Zellen im medialen Bereich des dopaminergen Areals, aus dem das VTA hervorgeht, ist bei allen Mutanten (Shh-Cre+/Pitx3OE, Foxa2-Cre+/Pitx, Wnt1-Cre+/Pitx3OE und En1-Cre+/Pitx3OE) signifikant erhöht. Dabei war dieser Phänotyp besonders bei den  Wnt1-Cre+/Pitx3OE Mutanten ausgebildet.  • An E12.5 ist die Expression von Lmx1a und Lmx1b  bei allen Mutanten in der VZ signifikant erhöht.  • Bei den Wnt1-Cre+/Pitx3OE Mutanten zeigte sich an E12.5 eine starke ektopische Wnt1-Expression in den Bereichen der VZ und SVZ. Ebenso konnte eine gesteigerte Proliferation (BrdU, Ki67) bei gleichzeitiger leichter Reduktion der Neurogenese (Ngn2) beobachtet werden. In den Bereichen der ektopischen Wnt1-Expression konnte weiterhin eine Inhibierung der Shh-Expression an E12.5 festgestellt werden.  • An E12.5 konnte bei den Wnt1-Cre+/Lmx1aOE und Wnt1-Cre+/Lmx1bOE Mutanten eine ektopische Wnt1-Expression in den Bereichen festgestellt werden, in denen Lmx1a/b konditional überexprimiert wurde. Hierbei zeigte sich eine starke Reduktion der TH- und Pitx3-Expression, die aber wahrscheinlich durch eine Störung des IsO hervorgerufen sein könnte.  Im Allgemeinen kann also gesagt werden, dass Pitx3 nicht nur an der Differenzierung, sondern auch an Prozessen der Koordination von Proliferation und Spezifikation – im Sinne von Aufrechterhaltung des mDA Bereiches bzw. der Abgrenzung alternativer neuronaler Zellschicksale  beteiligt sein könnte. Dabei beeinflusst Pitx3 wahrscheinlich indirekt den kanonischen Wnt-Signalweg, indem es eine Rückkopplungsschleife mit Lmx1a und/oder Lmx1b, oder einem Zwischenfaktor bildet. de
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
dc.subject.ddc 570 de
dc.title Funktionelle Analyse des Transkriptionsfaktors Pitx3 während der Entwicklung dopaminerger Neuronen im murinen Mittelhirn de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Functional analysis of the transcription factor PITX3 during the development of dopaminergic neurons in the mouse midbrain de
dc.contributor.referee Mansouri, Ahmed Prof. Dr.
dc.date.examination 2012-10-17
dc.description.abstracteng The transcription factor PITX3 is expressed only in postmitotic mDA neurons of the midbrain and shows a complete co-expression of TH in the VTA and the SN. At a loss to PITX3 expression (aphakia mouse) the mDA neurons of the VTA show almost no change, while not develop the neurons of the SN. The reasons for this are unclear.  The aim of the present study was to analyze the role PITX3 plays during the neurogenesis of mDA, and for that, PITX3 was specifically overexpressed in the murine midbrain. These are the first results of an in vivo PITX3 overexpression studie in mice and the results can be compiled almost as follows:  • Expression of TH, DAT and Nurr1-positive cells in the medial region of the dopaminergic area, from which the VTA arises, was significantly increased in all mutants (Shh-Cre + / Pitx3OE, Foxa2-Cre + / Pitx, Wnt1-Cre + / Pitx3OE and En1-Cre + / Pitx3OE). This phenotype was evident the most in the Wnt1-Cre + / Pitx3OE mutants.  • At E12.5, the expression of Lmx1a and Lmx1b is significantly increased in all mutants in the VZ.  • In the Wnt1-Cre + / Pitx3OE mutants, at E12.5 there was a strong ectopic Wnt1 expression in the areas of the VZ and SVZ. Furthermore, the proliferation rate (BrdU, Ki67) was increased at the same time where a reduction of neurogenesis (Ngn2) was observed. In the areas of ectopic Wnt1 expression an inhibition of Shh expression was detected at E12.5.  • At E12.5 an ectopic Wnt1 expression was observed at the Wnt1-Cre+/Lmx1aOE and the Wnt1-Cre+/Lmx1bOE mutants in the areas in which Lmx1a/b was conditionally overexpressed. The results revealed a strong reduction of TH and PITX3 expression that could be probably caused by a malfunction of the IsO.  In general it can be concluded that PITX3 is not only involved in the differentiation, but also in processes of coordination of proliferation and specification in the sense of maintaining the area and the delineation of alternative mDA neuronal cell fates. Here PITX3 probably indirectly affects the canonical Wnt signaling pathway by forming a feedback loop with Lmx1a and / or Lmx1b, or an intermediate factor.  de
dc.contributor.coReferee Bucher, Gregor Prof. Dr.
dc.contributor.thirdReferee Heinrich, Ralf Prof. Dr.
dc.contributor.thirdReferee Schuh, Reinhard Prof. Dr.
dc.contributor.thirdReferee Wimmer, Ernst A. Prof. Dr.
dc.contributor.thirdReferee Wodarz, Andreas Prof. Dr.
dc.subject.ger Entwicklung der Maus de
dc.subject.ger dopaminerge Neuronen de
dc.subject.ger Pitx3 de
dc.subject.ger Lmx1a de
dc.subject.ger Lmx1b de
dc.subject.eng Mouse development de
dc.subject.eng dopaminergic neurons de
dc.subject.eng Pitx3 de
dc.subject.eng Lmx1a de
dc.subject.eng Lmx1b de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0001-BB4C-A-9
dc.affiliation.institute Biologische Fakultät für Biologie und Psychologie de
dc.subject.gokfull Biologie (PPN619462639) de
dc.identifier.ppn 767018354

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