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dc.contributor.advisor Schillinger, Wolfgang Prof. Dr.
dc.contributor.author Christians, Claus
dc.date.accessioned 2013-10-16T08:25:06Z
dc.date.available 2013-10-30T23:50:05Z
dc.date.issued 2013-10-16
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0001-BBE7-C
dc.description.abstract Die Regulation der Expression des myokardialen Na+/Ca2+-Austauschers spielt eine entscheidende Rolle in der Genese von kontraktiler Dysfunktion und Arrhythmie bei der Herzinsuffizienz. Ein besseres Verständnis dieser Regulationsprozesse könnte neue Angriffspunkte für Präventions- und Therapiestrategien liefern. In der vorliegenden Arbeit wurden die Effekte von α1-adrenerger-Stimulation und mechanischer Last, auf die mRNA-Transkription des NCX 1-Gens und weiterer Gene des Kalziumtransportes untersucht. Es wurden elektrisch stimulierte (1 Hz, 1,75 mmol/l Ca2+, optimale Vorlast), rechtsventrikuläre Trabekelpräparate des Kaninchens nach 3, 6, und 10 h kontinuierlicher α1-adrenerger Stimulation durch 10 umol/L PE untersucht. Diese Trabekel zeigten eine Abnahme der NCX- mRNA im Vergleich zur Kontrolle (gleiche Bedingungen, kein PE) auf 77,5 ± 3,2% nach 10h (p<0,05). Dieser Effekt war sowohl in Anwesenheit des selektiven α1-Rezeptorblocker Prazosin (Praz) (13 umol/L), als auch des PKC-Inhibitors GF 109203X (1 umol/l) nicht zu beobachten. Darüber hinaus konnte keine Regulation des NCX durch PE in nicht gedehnten Trabekeln beobachtet werden. Da vermutet wurde, dass der α1-adrenerge Effekt Ca2+-abhängig sein könnte, wurde die Wirkung erhöhter extrazellulärer Ca2+-Konzentrationen (3 mmol/l) untersucht und eine Abnahme der NCX-mRNA auf 77,4 ± 7,8 % (p<0.02) beobachtet. Des Weiteren wurden in Zellkulturexperimenten über 24 h, isolierte Kardiomyozyten von der Ratte und dem Kaninchen α1-adrenerger Stimulation durch 10 umol/l Phenylephrin ausgesetzt. Die mRNA der Gene von NCX 1, SERCA 2a und BNP wurden mit der real-time PCR bestimmt und gegen das Transkriptionsprodukt des GaPDH-Gens normiert. Bei den Kaninchenmyozyten waren keine signifikante Expressionsänderungen der Gene NCX 1 und SERCA 2a gegenüber der Kontrolle (Kultur ohne PE) zu beobachten, während die mRNA von BNP auf 257,7 ± 47,9% (p<0,03) der Kontrolle anstieg. In Rattenmyozyten wurden signifikante Veränderungen für NCX 1 (117.8 ± 7,9%, p<0,035), SERCA 2a (89,3 ± 3,4%, p<0,012), und BNP (284,2 ± 82,4%, p<0.016) beobachtet. Die genannten Befunde lassen erkennen, dass α1-adrenerge Stimulation die NCX-Transkription in isometrisch kontrahierenden, multizellulären Herzmuskelstreifen bei optimaler Vorlast über die Aktivierung der PKC vermindert. Die verminderte NCX-Transkription scheint durch Kalzium vermittelt und hängt von den Lastbedingungen ab. Die vorliegenden Ergebnisse lassen vermuten, dass endokrine und mechanische Faktoren über eine ineinander greifende intrazelluläre Signalkaskade und Endstrecke, die Regulation der NCX 1-Expression beeinflussen. Unterschiedlich starke Veränderungen dieser Faktoren könnten die unterschiedlichen Phänotypen der Herzinsuffizienz erklären und nach besserem Verständnis neue Möglichkeiten für Prävention und Therapie eröffnen. de
dc.language.iso deu de
dc.rights.uri http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/
dc.subject.ddc 610 de
dc.title Die Genregulation des myokardialen Na+/Ca2+-Austauschers de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated The Generegulation of the myocardial Na+/Ca2+-Exchanger de
dc.contributor.referee Schillinger, Wolfgang Prof. Dr.
dc.date.examination 2013-10-23
dc.description.abstracteng Alpha1-adrenergic stimulation and mechanical load are considered crucial for the expression of sarcolemmal Na+/Ca2+ exchanger (NCX1). However, the interaction between these processes is unknown. We investigated electrically stimulated (1 Hz, 1.75 mmol/L Ca2+) rabbit ventricular trabeculae at physiological preload under stimulation by the selective alpha1-agonist phenylephrine (PE, 10 micromol/L). Using quantitative real-time PCR, downregulation of mRNA to 76.5% (p<0.05) was found, while B-type natriuretic peptide (BNP) was increased to 569.5% (p<0.05) compared to control. These changes were abolished in the presence of both the alpha1-blocker prazosin (13 micromol/L) and the PKC inhibitor GF109203X (1 micromol/L). Furthermore, no changes in NCX mRNA levels under the influence of PE were found in unstretched trabeculae or in unstretched isolated rabbit myocytes (24 h), while BNP was increased in both preparations. In addition, since the alpha1-adrenergic effect could be Ca2+-dependent we tested increased extracellular Ca2+ (3.0 mmol/L) in stretched trabeculae and found downregulation of NCX1 to 75.2% (p<0.05). alpha1-stimulation decreases NCX1 mRNA in rabbit myocardium via PKC. This is critically load-dependent and may be mediated by changes in [Ca2+]. In hypertrophy and heart failure, distinct phenotypes with respect to NCX1 expression may result from the interaction between mechanical load and alpha1-adrenergic stimulation. de
dc.contributor.coReferee El-Armouche, Ali Prof. Dr.
dc.subject.ger Herzinsuffizienz de
dc.subject.ger Genregulation de
dc.subject.ger Natrium Calcium Austauscher de
dc.subject.ger adrenerger Stress de
dc.subject.eng heartfailure de
dc.subject.eng adrenergicstress de
dc.subject.eng genregulation de
dc.subject.eng NCX de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-11858/00-1735-0000-0001-BBE7-C-8
dc.affiliation.institute Medizinische Fakultät de
dc.subject.gokfull Kardiologie (PPN619875755) de
dc.description.embargoed 2013-10-30
dc.identifier.ppn 770070841

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