Genetische Polymorphismen und Progressionsgeschwindigkeit der Alzheimer-Demenz

Genetische Polymorphismen und Progressionsgeschwindigkeit der Alzheimer-Demenz

Genetic Polymorphisms and Rate of Decline in Alzheimer's Disease

Martin Wolff

Doctoral thesis

Date of Examination: 2013-10-22

Date of issue: 2013-10-17

Advisor: Zerr, Inga Prof. Dr.

Referee: Schulze, Thomas G. Prof. Dr.

Referee: Bickeböller, Heike Prof. Dr.

Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0001-BBED-F

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Abstract

English

Genetic influences are important for the aetiology of Alzheimer's disease (AD). In recent years numerous candidate genes were discovered which showed a significant association with AD in genome-wide association studies (GWAS). It is unknown, however, to what extent these new polymorphisms also influence the progression speed of AD. The aim of this analysis was to investigate the influence of 11 polymorphisms with strong association with AD on the progression speed in a cohort of 42 patients with AD. For this reason the loss of points over one year in Mini-Mental State Examination (MMSE) was determined for all patients. In addition the polymorphisms were examined with regard to a predictive genetic marker for the "rapidly progressive AD" (loss of points in MMSE > 5 per year). For PICALM (rs541458), C-carriers declined significantly faster than non-C-carriers (p = 0,039). Regarding LDLR (rs5930), female G-carriers declined significantly faster than female non-G-carriers (p = 0,040). A predicitive genetic marker for the rapidly progressive AD could not be found in this analysis. However, the genotype AG of the BIN1-polymorphism (rs744373) was significantly more frequent in the slow group (loss of points in MMSE ≤ 5 per year, p = 0,026). Much larger study populations are needed to confirm the results of this analysis. Using these polymorphisms as prognostic disease markers and estimating the decline of the disease would be very important for patients and their relatives as well as for clinicians treating AD.

Keywords: alzheimer's disease; genetic polymorphisms; rate of decline; rapidly progressive alzheimer's disease

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Genetische Einflüsse stellen in der Ätiologie der Alzheimer-Demenz (AD) eine zentrale Rolle dar. In den letzten Jahren konnte eine Vielzahl neuer Kandidatengene entdeckt werden, die in sogenannten Genome-wide association studies (GWAS) eine signifikante Assoziation zur AD zeigten. Inwieweit diese neu entdeckten Polymorphismen auch die Progressionsgeschwindigkeit der AD beeinflussen, ist bislang jedoch nur unzureichend untersucht. Das Ziel dieser Arbeit war es daher, die 11 Polymorphismen mit der stärksten Assoziation zur AD in einem Kollektiv von 42 AD-Patienten hinsichtlich des Einflusses auf die Progressionsgeschwindigkeit zu untersuchen. Dazu wurde bei den Studienteilnehmern der Punktverlust im Mini-Mental-Status-Test (MMST) innerhalb eines Jahres gemessen. Unter den Polymorphismen wurde zusätzlich nach möglichen prädiktiven genetischen Markern für die „rapid-progressive AD“ (MMST-Verlust > 5 Punkte/Jahr) gesucht. Für den untersuchten rs541458-Polymorphismus des PICALM-Gens ließ sich bei C-Allel-Trägern eine signifikant höhere durchschnittliche MMST-Progression als bei Nicht-C-Trägern nachweisen (p = 0,039). Beim rs5930-Polymorphismus des LDLR-Gens konnte zudem für weibliche G-Allel-Träger eine signifikant erhöhte MMST-Progression gezeigt werden (p = 0,040). Prädiktive Marker für die rapid-progressive AD konnten nicht nachgewiesen werden. Der AG-Genotyp des untersuchten BIN1-Polymorphismus (rs744373) war jedoch signifikant häufiger in der langsamen Gruppe (≤ 5 Punkte Verlust im MMST/Jahr) anzutreffen (p = 0,026). Da bisher keine vergleichbaren Studien vorliegen, sind weitere Untersuchungen mit weitaus größeren Teilnehmerzahlen nötig, um die Ausprägung dieser möglichen Effekte genauer zu bestimmen. Die Möglichkeit, die gefundenen Polymorphismen als prognostische Marker zu verwenden und somit das Risiko des Krankheitsverlaufes zu bestimmen, hätte sowohl für Patienten und ihre Angehörigen als auch für die behandelnden Ärzte große Bedeutung.

Schlagwörter: Alzheimer-Demenz; Genetische Polymorphismen; Progressions-Geschwindigkeit; Rapid-progressive Alzheimer-Demenz