Beeinflussung des Verlaufs von ZNS-Infektionen in immundefizienten Mäusen durch Immunstimulanzien

Abstract

Escherichia coli ist eine der Hauptursachen von Meningitis und Meningoencephalitis in älteren und immunsupprimierten Patienten sowie von der durch Gram-negative Bakterien verursachten Meningitis bei Säuglingen. In der vorliegenden Arbeit untersuchten wir den Beitrag der neutrophilen Granulozyten und der TLR-Signalkaskade zur Resistenz adulter Mäuse gegen eine intrazerebrale Escherichia-coli-K1-Infektion, anhand von Mäusen, deren neutrophile Granulozyten durch den Anti-Ly-6G-Antikörper depletiert wurden sowie mit Hilfe von MyD88-defizienten und TRIF-defizienten Mäusen. Ein Mangel an MyD88-Adapter-Proteinen reduzierte dramatisch das Überleben der Tiere, während das Fehlen von TRIF-Adapter-Proteinen keine Einschränkung im Überleben nach sich zog im Vergleich zu den Wildtypmäusen. Die Depletion der neutrophilen CD11b+Ly-6G+Ly-6Cint-Granulozyten durch intraperitoneale Injektion des Anti-Ly-6G-Antikörpers führte zu höheren bakteriellen Titern im Kleinhirn und in der Milz und schließlich zu einer erhöhten Letalität im Vergleich zu den mit dem Isotyp behandelten Mäusen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass der den Toll-like-Rezeptoren nachgeschaltete MyD88-Signalweg und die neutrophilen Granulozyten wichtige Elemente in der Immunabwehr während der Frühphase einer Escherichia-coli-Meningitis sind. Wie bereits in verschiedenen Experimenten gezeigt wurde, können CpG-ODNs Tiere vor verschiedenen Infektionen schützen (Elkins et al. 1999; Barrier et al.2006). Vor diesem Hintergrund prüften wir, ob eine prophylaktische Behandlung mit CpG-ODN ebenfalls vor einer experimentell erzeugten Infektion des Zentralen Nervensystems schützt. Dazu wurden Mäuse, denen mit Hilfe des Anti-Ly-6G-Antikörpers eine Neutropenie induziert wurde, sowie immunkompetente Mäuse und TLR9-defiziente Mäuse jeweils intrakraniell mit Escherichia coli K1 infiziert. Drei Tage vor der Infektion bekamen die Mäuse der CpG-Gruppen eine einmalige intraperitoneale Injektion von 100 μg CpG-ODN. Hierbei zeigte sich, dass die Behandlung mit CpG-ODN die Letalität nach einer intrazerebralen Infektion von 66 % auf 23 % bei den neutropenischen Mäusen senkte (P = 0,0002, Log-Rank-Test). Zusätzlich wiesen die mit CpG-ODN behandelten Mäuse 42 Stunden nach Infektion geringere bakterielle Titer im Kleinhirn und in der Milz auf, als es in den mit Puffer behandelten Tieren der Fall war (P = 0,01 und P = 0,04, Mann-Whitney-U-Test). In den immunkompetenten Mäusen war die Letalität der mit CpG-ODN behandelten Mäuse leicht niedriger im Vergleich zur Puffergruppe, es konnte jedoch kein statistisch signifikanter Unterschied gefunden werden. TLR9-defiziente Mäuse erhielten keinen schützenden Effekt durch die prophylaktische Behandlung mit CpG-ODN. Dies zeigt, dass die prophylaktische Behandlung mit CpG-ODN nicht nur während einer systemischen Infektion einen Vorteil bringt, sondern ebenfalls die Resistenz von neutropenischen Mäusen gegen eine ZNS-Infektion mit Escherichia coli erhöht. Somit könnte CpG-ODN in Zukunft ein Mittel bieten, um neutropenische Patienten prophylaktisch vor einer Escherichia-coli-K1-Meningitis zu schützen und ihnen somit schwere Verlaufsformen und Komplikationen der Krankheit zu ersparen.