Anteriore Musterbildung im Wirbeltierembryo - Die Induktion von Vorderhirn und Herz

Abstract

Keimblätter und Körperachsen eines Wirbeltierembryos werden unter dem Einfluß eines regulatorischen Zentrums, des Organisators, etabliert. Sekretierte Signalmoleküle aus dem Organisator und von Zellen, die vom Organisator abstammen, können die Identität benachbarter Zellen bestimmen und nehmen damit Einfluß auf den koordinierten Ablauf der Embryogenese. Im ersten Teil der Arbeit wurde die Rolle des Gastrula-Organisators der Maus als Quelle für Signale, die eine Neuralplatte mit anteriorer Identität induzieren können, untersucht. Die Initiierung der Vorderhirnanlage beruht im Säuger auf Signalen aus dem anterioren, primitiven Endoderm. Dennoch sind, wie in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, Signale aus der Spitze des Primitivstreifens ausreichend und notwendig, um eine stabile Vorderhirnidentität zu etablieren. Die Ergebnisse erlaubten eine Neubewertung der Hypothese um räumlich getrennte Kopf- und Rumpforganisatoren im Säugerembryo. Anteriore Neuralinduktion kann demnach durch ein erweitertes Aktivierungs-Transformations-Modell beschrieben werden, bei der die Neuralidentität durch extraembryonales Endoderm initiiert und durch den frühen Gastrula-Organisator stabilisiert wird. Ausgehend von der Beobachtung, daß von der prächordalen Platte, einem Derivat des Gastrula-Organisators, Signale stammen, die eine Rolle in der Etablierung anteriorer Identitäten im Wirbeltierembryo haben, wurde ein Expressionsscreen mit Genen aus einer cDNA-Bibliothek aus Gewebe der prächordalen Platte aus Huhnembryonen des Kopffortsatzstadiums durchgeführt. Innerhalb dieses Expressionsscreens wurde eine Synexpressionsgruppe gefunden, deren Mitglieder im Endo-, Meso- und Mesendoderm, nicht aber im Ektoderm der prächordalen Region exprimiert sind. Eines dieser Gene war der bisher im Huhn noch nicht bekannte, sekretierte Wnt-Antagonist cSzl, der im zweiten Teil der Arbeit charakterisiert wurde. cSzl ist im anterioren Endoderm und in der Herzanlage vom Stadium HH4 bis zum Stadium HH25 exprimiert und markiert dort den anterioren Pol des Herzschlauches. cSzl wird von den wichtigsten Signalmolekülen der frühen Musterbildung und der Kardiogenese reguliert. Mit Hilfe der untersuchten regulativen Mechanismen konnte ein Modell für die Etablierung des anterioren lateralen Mesoderms im Gastrulaembryo aufgestellt werden, in dem cSzl als Wnt-Antagonist eine zentrale Rolle spielt. Während der Kardiogenese ist cSzl ein einzigartiger Marker für das sekundäre Herzfeld, einer Schlüsselstruktur in der Differenzierung des arteriellen kardiovaskulären Systems. Da die Zellen der kardialen Neuralleiste mit den cSzl-positiven Zellen in direkter Beziehung stehen, könnte Wnt-Antagonismus ein bisher unbekannter Mechanismus bei der Septierung des Trunkus arteriosus sein, dessen Fehlsteuerung zu angeborenen Herzdefekten führt, wie sie beim humanen DiGeorge-Syndrom beobachtet werden.