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Local Protein Turnover As a Regulatory Mechanism of Growth and Collapse of Neuronal Growth Cones

Lokale Kontrolle der Proteinstabilität in neuronalen Wachstumskegeln

by Sundar Ganesan
Doctoral thesis
Date of Examination:2005-04-26
Date of issue:2005-05-11
Advisor:Prof. Dr. Fred Wouters
Referee:Prof. Dr. Friedrich-Wilhelm Schürmann
Referee:Prof. Dr. Detlef Doenecke
crossref-logoPersistent Address: http://dx.doi.org/10.53846/goediss-605

 

 

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Name:ganesan.pdf
Size:41.6Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
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Abstract

English

The axonal growth cone is remarkably sensitive to chemical and mechanical cues from its environment that enables it to make autonomous morphological restructuring decisions. Depending on the stimulus, the growth cone response can vary from growth and turning to collapse. To perform these tasks, the growth cone contains receptors and signaling proteins that effect the remodelling of growth cone structural proteins, e.g. actin, tubulin, spectrin and the neurofilament protein. In the light of the large distance of the growth cone from the soma, the growth cone must possess the local means of regulation to control its own protein levels. This control comes from the dynamic equilibrium between delivery of proteins by motor-based anterograde axonal transport and local protein translation on the one hand and removal of proteins by motor-based retrograde axonal transport and local proteolysis on the other hand. Acute regulation is most likely achieved by modulation of protein removal on the background of continuous translation since the translation machinery is continuously active and slow to respond to stimuli. To study the intricate mechanism of regulation of structural protein levels and to elucidate these signaling pathways of local regulation in growth cones, we created optical bioassays for protein ubiquitination, protein folding, protein translation based on FRET based lifetime measurements and for further application in living neurons.
Keywords: Growth cone; Guidance; Signal transduction; Biosensors; FRET; FLIM; FRAP; Neurofilament-M; proteasome; Chaperone; Axonal Transport

Other Languages

Der axonale Wachstumskegel reagiert außergewöhnlich empfindlich auf chemische und mechanische Umgebungseinflüsse, was lokale, autonome Reaktionen hinsichtlich der Wachstumskegel-Morphologie ermöglicht. Abhängig vom jeweiligen Stimulus kann Wachstum auf der einen Seite, oder Kollaps des Wachstumskegel auf der anderen Seite induziert werden. Um dieser Funktion gerecht zu werden, besitzt der Wachstumskegel Oberflächenrezeptoren und Signalproteine welche den Umbau von Strukturproteinen, zum Beispiel Aktin, Tubulin, Spektrin oder Neurofilament, beeinflussen. Angesichts der grossen Distanz zwischen Wachtumskegel und Zellkörper sind lokale Möglichkeiten zur Regulation der Proteinmengen im Wachstumskegel selbst notwendig. Diese Regulationsmöglichkeiten basieren auf dem dynamischen Gleichgewicht zwischen aktivem anterogradem axonalem Transport und lokaler Proteintranslation auf der einen, und retrogradem axonalem Protein transport sowie lokaler Proteolyse auf der anderen Seite. Die kurzfristige Regulation wird höchstwahrscheinlich durch Modulation des Proteinabbaus und des retrograden Transports bei kontinuierlicher Translation erreicht, da die Translationsmaschinerie nur träge auf äussere Reize reagiert. Wir haben FRET-basierte Methoden zur Messung der Proteinubiquitinierung, Proteinfaltung und Proteintranslation entwickelt, welche es ermöglichen den Mechanismus der Regulation von Strukturproteinen und der entsprechenden Signalwege in neuronalen Wachtumskegeln, sowie grundsätzlich in lebenden Zellen, zu untersuchen.
Schlagwörter: Wachstumskegel; Anleitung; Signal transduction; Biosensors; FRET; FLIM; FRAP; Neurofilament-M; proteasome; Chaperone; Axonal Transport
 

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