Local Protein Turnover As a Regulatory Mechanism of Growth and Collapse of Neuronal Growth Cones

Abstract

Der axonale Wachstumskegel reagiert außergewöhnlich empfindlich auf chemische und mechanische Umgebungseinflüsse, was lokale, autonome Reaktionen hinsichtlich der Wachstumskegel-Morphologie ermöglicht. Abhängig vom jeweiligen Stimulus kann Wachstum auf der einen Seite, oder Kollaps des Wachstumskegel auf der anderen Seite induziert werden. Um dieser Funktion gerecht zu werden, besitzt der Wachstumskegel Oberflächenrezeptoren und Signalproteine welche den Umbau von Strukturproteinen, zum Beispiel Aktin, Tubulin, Spektrin oder Neurofilament, beeinflussen. Angesichts der grossen Distanz zwischen Wachtumskegel und Zellkörper sind lokale Möglichkeiten zur Regulation der Proteinmengen im Wachstumskegel selbst notwendig. Diese Regulationsmöglichkeiten basieren auf dem dynamischen Gleichgewicht zwischen aktivem anterogradem axonalem Transport und lokaler Proteintranslation auf der einen, und retrogradem axonalem Protein transport sowie lokaler Proteolyse auf der anderen Seite. Die kurzfristige Regulation wird höchstwahrscheinlich durch Modulation des Proteinabbaus und des retrograden Transports bei kontinuierlicher Translation erreicht, da die Translationsmaschinerie nur träge auf äussere Reize reagiert. Wir haben FRET-basierte Methoden zur Messung der Proteinubiquitinierung, Proteinfaltung und Proteintranslation entwickelt, welche es ermöglichen den Mechanismus der Regulation von Strukturproteinen und der entsprechenden Signalwege in neuronalen Wachtumskegeln, sowie grundsätzlich in lebenden Zellen, zu untersuchen.