Pharmakologische Untersuchungen zu endokrinen Effekten des UV-Filters Ethylhexyl-methoxycinnamat

Abstract

In den letzten Jahren ist zunehmend deutlich geworden, dass die erhöhte Exposition des Menschen mit UV-Strahlung mit gesundheitsschädlichen Nebenwirkungen einhergeht. Ethylhexyl-methoxycinnamat (OMC) ist weltweit eines der am häufigsten benutzten UV-Filter aus der Klasse der Zimtsäurederivate und wird hauptsächlich in Sonnenschutzcremes verwendet. Zusätzlich dazu wird OMC anderen Kosmetika wie Waschlotionen zum Produktschutz beigefügt. Unter dem Begriff Endokrin Aktive Chemikalien (EAC) werden alle Substanzen zusammengefasst, welche die Fähigkeit besitzen, mit einem oder mehreren endokrinen Systemen zu interagieren. Viele Beeinträchtigungen der menschlichen Gesundheit, wie z.B. der Rückgang der Samenqualität, das Auftreten von Brust-, Hoden- und Prostatakarzinomen sowie Teratogenese von Genitalien, sind vor dem Hintergrund der Belastung durch EACs diskutiert worden. In dieser Arbeit wurde anhand von in vitro-Versuchen das als Estrogen in Verdacht geratene OMC auf seine potentielle endokrine Aktivität untersucht. Das von der OECD vorgeschlagene Modell des uterotrophen Assay zur Untersuchung estrogener Effekte in vivo vernachlässigt wichtige Aspekte einer endokrinen Aktivität, wie z.B. Multiorgan-Effekte, selective estrogen receptor modulator (SERM)-Effekte sowie nicht Estrogen-ähnliche bzw. nicht Estrogenrezeptor (ER)-vermittelte Effekte. Deshalb wurde die endokrine Aktivität in vivo in einem erweiterten uterotrophen Assay untersucht. Dazu wurde der Fokus von einem einzelnen Organ bzw. Parameter auf die Hypothalamus-Hypophyse-Gonaden-Achse (HPG) und Hypothalamus-Hypophysen-Schilddrüsen-Achse (HPT) ausgeweitet, und es wurden Parameter des Metabolismus untersucht. Aus den gewonnen Daten konnte eine Dosis-Wirkungsbeziehung erstellt werden. Zuletzt wurde die mögliche Metabolisierung von OMC untersucht werden. OMC besitzt einige estrogene Eigenschaften, diese scheinen allerdings ER beta-vermittelt zu sein. Einige klassische Estrogen-regulierte Parameter sind unbeeinflusst. Zudem deuten die Ergebnisse auf von Estradiol abweichende SERM-Aktivitäten hin. Möglicherweise besitzt OMC eine unbekannte Aktivität am ER beta-Promotor. OMC hat in vitro einen estrogenen Effekt auf die TSH-Sekretion. Allerdings gibt es in vivo einen Effekt von OMC auf die Hypophyse, welcher die HPT-Achse nachhaltig von Estradiol abweichend moduliert. Die Serumanalyse hat gezeigt, dass OMC in vivo metabolisiert wird. Dies geschieht nicht über den klassischen Cyp1a1-Weg. Die Analyse der Dosis-Wirkungsbeziehungen der einzelnen Parameter erlaubt die Extrapolation der Ergebnisse auf eine Risikogruppe. Die Belastung mit OMC (systemische Exposition) ist im Vergleich zu den kritischen Effektdosen bzw. der maximal akzeptablen Exposition relativ hoch. Demnach kann eine Beeinträchtigung von sensitiven bzw. extensiv exponierten Gruppen der Bevölkerung nicht ausgeschlossen werden.