Funktionsanalyse der Entwicklungskontrollgene Irx2 und Mash1 in der Maus.

Abstract

Die Entwicklung der Organismen wird durch die koordinierte Funktion von Entwicklungskontrollgenen gesteuert, die ihrerseits den Aktivitätsstatus anderer Gene regulieren. Bei der Suche nach neuen, entwicklungsrelevanten Genen in der Maus wurde das Irx2-Gen identifiziert und als Mitglied der Iroquois-Genfamilie in die Gruppe der Transkriptionsfaktoren eingeordnet. Die Herstellung der Verlustmutante ist die Grundlage für die funktionelle Analyse des Irx2-Gens. Mittels gezielter homologer Rekombination in embryonalen Stammzellen wurden die funktionellen Bereiche des Irx2-Gens deletiert. Die Irx2-Mausmutante zeigt keine offensichtlichen morphologischen Defekte, dennoch versterben die Föten bei der Geburt. Dies läßt auf das Versagen lebenswichtiger Organe, wie der Lunge schließen. Die Untersuchung der genomischen Prägung des Irx2-Lokus läßt einen methylierungs-unabhängigen Mechanismus der epigenetischen Kontrolle postulieren.Zudem zeichnet die chromosomale Lokalisation des Irx2-Gens in der Maus und im Menschen es als ein relevantes Kandidatengen des Cri-du-Chat-Syndroms aus. Die vorhandene Genaktivität von Irx2 in den murinen Arytenoid-Knorpeln des Kehlkopfes weist auf eine mögliche Ursache der veränderten Stimmbildung der humanen Katzenschrei-Patienten hin. Die Entdeckung von Irx2 erlaubt die genetische Trennung zwischen den Symptomen der mentalen Fehlfunktion und der gestörten Stimmbildung. Die Evo-Devo-Studien aus Drosophila und Xenopus verweisen auf eine Interaktion der Iroquois-Gene mit den Mitgliedern des achaete-scute-Komplexes. Eine direkte Regulation konnte für die orthologen Gene - Irx2 und Mash1 - in der Maus nicht bestätigt werden. Die vorgenommene Analyse der Mash1-Mutante hingegen zeigt die essentielle Funktion des Gens in der Differenzierung der Calcitonin-produzierenden C-Zellen in der Schilddrüse der Maus. Die funktionellen Analysen des Irx2- und des Mash1-Gens lassen für beide Gene lebenswichtige Einzelfunktionen in der Embryonalentwicklung erkennen. Die Funktionsanalysen in dem Modellorganismus Maus sind daher wichtige Grundlagen für die Erforschung humaner Krankheiten.