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Phänotypische und molekulare Analyse einer Maus mit Insertionsmutation und axonaler Reorganisation im Hippocampus

dc.contributor.advisorBurfeind, Peter Prof. Dr.de
dc.contributor.authorBöhm, Detlefde
dc.date.accessioned2012-04-16T14:46:33Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:27Zde
dc.date.issued2002-04-23de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ABEB-Cde
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-97
dc.description.abstractIn dieser Arbeit wurde ein neues epileptisches Maus-Modell generiert und analysiert, das im adulten Hippocampus ab einem Alter von 6 Monaten massives aberrantes Moosfaser-Wachstum zeigt. Die Mutation dieses Maus-Modells besteht aus einer intronischen Insertion transgener DNA (TC) in das Phospholipase C-beta 1 -Gen der Maus (PLC-ß1TC-/- -Mutation), die zu einer vollständig penetranten Spleiß-Mutation und zu einem kompletten Verlust von PLC-ß1-Expression führt. PLC-ß1TC-/- -Mäuse zeigen ab einem Alter von 6 Monaten eine auffällige epileptiforme Hyperexzitabilität, Verhaltensauffälligkeiten im Radial-Labyrinth- und im "Offenen Feld" -Experiment, eine männliche Infertilität und eine Störung des weiblichen Brutpflegeverhaltens, sowie juvenil eine Wachstumsretardierung und eine erhöhte postnatale Mortalität. Morphologisch entwickeln PLC-ß1TC-/- -Mutanten einen spezifischen Verlust funktioneller NMDA-Rezeptoren im Stratum oriens der hippocampalen Region CA1, zeigen aberrantes Moos- und Calretinin- Faser-Wachstum, neuronalen Zelltod (Apoptose), und eine Reduktion hippocampaler PKC-Aktivität. In der vorliegenden Arbeit wurde gezeigt, dass die Ausprägung des phänotypischen Verhaltens in adulten PLC-ß1TC-/--Mäusen zeitlich mit der Entwicklung der aberranten Moosfaser-Projektionen korreliert, und dass axonales Wachstum und reaktive Synaptogenese eine funktionale Rolle bei der Epileptogenese spielen. Kim und Mitarbeiter (1997) konnten durch die Analyse Ihres homolog rekombinierten PLC-ß1-/- -Maus Modells zwar bereits zeigen, dass PLC-ß1 im murinen Hippocampus und im cerebralen Cortex die Transduktion cholinerger Signale über die Zytoplasmamembran vermittelt, aber der adulte Phänotyp der PLC-ß1TC-/- -Mäuse wurde bisher noch nicht beschrieben. In der vorliegenden Arbeit wird postuliert, dass die Zerstörung der PLC-ß1-vermittelten Signal-Transduktion zu einer funktionalen cholinergen Denervierung des murinen Hippocampus führt, und so die axonale Remodellierung des adulten Hippocampus und die epileptiforme Hyperexzitabilität induziert.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyrdiss.htmde
dc.titlePhänotypische und molekulare Analyse einer Maus mit Insertionsmutation und axonaler Reorganisation im Hippocampusde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedPhenotypic and molecular analysis of a mouse insertional mutation with axonal reorganization in hippocampal brainde
dc.contributor.refereeEngel, Wolfgang Prof. Dr.de
dc.date.examination2001-05-02de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaften, Biologiede
dc.description.abstractengWe generated a new epileptic mouse model showing massive late-onset aberrant mossy fiber sprouting in the adult hippocampus. The mutation of this mouse model derives from an intronic insertion of trangene DNA (TC) in the mouse phospholipase C-ß1 gene (PLC-ß1TC-/- -mutation) leading to a fully penetrant splice mutation and a complete loss of downstream PLC-ß1-expression. In detail, PLC-ß1TC-/- -mice exhibit a late-onset epileptiform hyperexcitability, behavioural modifications in a radial maze and an open field, juvenile retarded growth, enhanced postnatal mortality, a female nurturing defect and male infertility. Furthermore, PLC-ß1TC-/- -mutants develop a loss of NMDA-receptors in the stratum oriens of region CA1, apoptotic neuronal death, aberrant mossy- and calretinin- fiber sprouting and a reduced hippocampal PKC activity. Our studies provide evidence, that the arising of the behavioural phenotype in PLC-ß1TC-/--mice correlates in time with the development of the aberrant mossy fiber projections, indicating a functional role of axonal growth and reactive synaptogenesis in epileptogenesis. Kim and coworcers (1997) already reported coupling of PLC-ß1-mediated signal transduction to the muscarinic acetylcholine receptor pathway in both the cerebral cortex and hippocampus of a homologous recombinant PLC-ß1-/- -mouse model, but the adult sprouting-phenotype of PLC-ß1TC-/- -mice is now reported the first time. It is postulated, that the disruption of the PLC-ß1-mediated signal transduction pathway may lead to a functional cholinergic denervation of the hippocampus, which causes axonal remodelling in the adult hippocampus and leads in consequence to the observed epileptiform hyperexcitability.de
dc.contributor.coRefereeGrossbach, Ulrich Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Computer Sciencede
dc.subject.gerHippocampusde
dc.subject.gerMoosfaser-Sproutingde
dc.subject.gerTIMMde
dc.subject.gerInsertionsmutantede
dc.subject.gerPLC-ß1de
dc.subject.gerPhospholipase C beta 1de
dc.subject.gerPKCde
dc.subject.gerNMDAde
dc.subject.gerRadial Labyrinthde
dc.subject.gerOffenes Feldde
dc.subject.enghippocampusde
dc.subject.engmossy fiber sproutingde
dc.subject.engTIMMde
dc.subject.enginsertional mutationde
dc.subject.engPLC-ß1de
dc.subject.engphospholipase C beta 1de
dc.subject.engPKCde
dc.subject.engNMDAde
dc.subject.engradial mazede
dc.subject.engopen fieldde
dc.subject.bk42.13de
dc.subject.bk42.15de
dc.subject.bk42.20de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1125-3de
dc.identifier.purlwebdoc-1125de
dc.affiliation.instituteBiologische Fakultät inkl. Psychologiede
dc.subject.gokfullWJD 340: Künstliche Mutationen {Biologie, Genetik}de
dc.subject.gokfullWJL 000: Molekulargenetik {Biologie}de
dc.subject.gokfullWF 000: Molekularbiologie, Gentechnologiede
dc.identifier.ppn346864704


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