Einschränkung hepatischer Abwehrreaktionen während einer Entzündung durch Prostaglandin E2 über Gs-Protein-gekoppelte Prostaglandin E2-Rezeptoren

Abstract

Die Akutphase-Antwort ist eine komplexe Reaktion auf Verletzungen und Infektionen. Sie wird initiiert und aufrechterhalten durch Cytokine, wie z. B. TNFalpha (Tumor Nekrose Faktor alpha) und IL-6 (Interleukin-6). Diese Cytokine werden u. a. in großen Mengen lokal in der Leber durch die dort residenten Makrophagen, die Kupfferzellen produziert. Kupfferzellen setzen neben Cytokinen auch Prostanoide frei, die an der Modulation der Akutphase-Antwort beteiligt sind. Prostanoide vermitteln ihre Effekte auf die Zielzellen über heptahelikale Transmembran-Rezeptoren. Prostanoidrezeptoren werden differentiell in den verschiedenen Zelltypen der Leber exprimiert. In der vorliegenden Arbeit sollte die Expression verschiedener Prostanoidrezeptoren, sowie die Regulation der Expression und die Beteiligung einzelner Rezeptorsubtypen in verschiedenen Signalketten während entzündlicher Prozesse in der Leber untersucht werden. Hepatocyten der Ratte exprimieren auf mRNA-Ebene konstitutiv keinen der Gs-gekoppelten Prostanoidrezeptoren. IL-6 konnte die Expression des EP2-R und EP4-R induzieren, wodurch PGE2 cAMP-abhängig die IL-6-stimulierte Bildung des Haupt-Akutphase-Proteins der Ratte, des alpha2-Makroglobulin, durch eine Verringerung der Aktivität des Transkriptionsfaktors STAT3 hemmen konnte. In Kupfferzellen der Ratte und der Maus konnten sowohl auf mRNA-Ebene als auch funktionell durch Rezeptorsubtyp-spezifische Liganden der EP2-R und der EP4-R nachgewiesen werden. PGE2, das von Kupfferzellen als Antwort auf proinflammatorische Stimuli wie z. B. LPS (Lipopolysaccharid) freigesetzt wird, inhibiert die LPS-induzierte Synthese von TNFalpha in einer autokrinen Rückkopplungsschleife über einen intrazellulären cAMP-Anstieg. PGE2 konnte sowohl über den EP2-R als auch über den EP4-R die LPS-stimulierte TNFalpha-Freisetzung inhibieren. Für eine vollständige Inhibition der TNFalph-Bildung war jedoch die parallele Wirkung beider Prostanoidrezeptoren notwendig. Somit kann PGE2 als antiinflammatorischer Mediator im hepatischen Sinusoid die evtl. überschießenden Verteidigungsmechanismen während der Akutphase-Antwort einschränkend modulieren.