Evaluation neuroprotektiver Strategien am Beispiel ausgewählter neurodegenerativer Erkrankungen: Amyotrophe Lateralsklerose und Alkoholabhängigkeit
Evaluating neuroprotective strategies in neurodegenerative diseases: amyotrophic lateral sclerosis and alcohol dependence
by Claudia Bartels
Date of Examination:2007-05-02
Date of issue:2007-06-19
Advisor:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
Referee:Prof. Dr. Birgit Kröner-Herwig
Referee:Prof. Dr. Dr. Hannelore Ehrenreich
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Format:PDF
Description:Dissertation
Abstract
English
Although neurodegenerative diseases have high prevalence rates and a poor prognosis, hardly any promising etiological treatment options are available. Within the next years, a cure of these medical conditions or a specific causal treatment seems most unlikely. Therefore, novel neuroprotective approaches seem to be most promising and realistic. In this context neuroprotection means the attempt to maintain or regain the highest possible integrity of cellular interactions in the brain in order to activate or enhance endogenous neuroprotective mechanisms.The present dissertation provides two original articles in the framework of different neuroprotective strategies in two specific neurodegenerative diseases: Amyotropic lateral sclerosis (ALS) and alcohol dependence.The first study explores the neuroprotective potential of melatonin, a multipotent antioxidant, in ALS. Preclinical data shows that melatonin treatment reduces glutamate-induced cell death of cultured motoneuronal cells (NSC-34) in vitro and slows disease progression and extended survival in a transgenic mouse model (SOD193A) in comparison to a placebo-treated group. In a clinical safety trial, chronic treatment with high-dose melatonin suppositories has proven to be safe and well tolerated. In the absence of a placebo-controlled trial, the analysis of a biochemical marker of oxidative stress provides evidence of laboratory efficacy: Initially increased protein carbonyl levels are normalized to control levels by melatonin treatment.In alcoholism only strict abstention allows recovery from alcohol-induced cognitive impairment. The psychotherapeutic treatment program OLITA (Outpatient Long-term Intensive Therapy for Alcoholics) serves as neuroprotective strategy because of its remarkable long-term abstinence rates. In a neuropsychological follow-up study it can be shown that the majority of alcoholic patients exhibits a distinct cognitive deficit associated with hippocampal functions at treatment start. This hippocampus dysfunction has a high clinical impact predicting a lower long-term abstinence probability. Within 2 years of controlled and strict abstinence, the hippocampus dysfunction recovers slowly. Patients without initial hippocampus deficit display stable and normal performance, whereas a subgroup of patients with additional organic brain damage remained on a performance level below normal, possibly due to the dual hit exhausting the regenerative potential. These findings bring on several therapeutic implications to improve prognosis of alcoholic patients.While optimizing these and novel neuroprotective treatment strategies, research should not only focus on increasing survival probability, slowing disease progression or improvement of single functions. Due to the poor prognosis of neurodegenerative diseases, in neuroprotective approaches aspects like rapid translation into clinical practice and quality of life of patients involved should also be considered.
Keywords: neuroprotection; amyotrophic lateral sclerosis; motoneuron degeneration; melatonin; oxidative stress; reactive oxygen species; transgenic models; human safety trial; alcoholism; alcohol dependence; neuropsychology; hippocampus; regeneration; psychotherapy; abstinence; neuroplasticity
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Trotz hoher Prävalenzraten und ungünstiger Prognosen liegen für neurodegenerative Erkrankungen aktuell keine vielversprechenden kurativen Behandlungen vor. Auch für die nahe Zukunft erscheint deren Entwicklung als unwahrscheinlich. Aus diesem Grund rücken neuroprotektive Therapieansätze verstärkt in den Vordergrund des Interesses. Dabei wird unter erfolgreich induzierter Neuroprotektion der Erhalt oder die Wiederherstellung einer möglichst hohen Integrität zellulärer Interaktionen im Gehirn bzw. die Aktivierung oder Verstärkung endogener Schutzprogramme verstanden.Die vorliegende Dissertation dokumentiert anhand zwei veröffentlichter Originalarbeiten unterschiedliche neuroprotektive Vorgehensweisen am Beispiel der Amyotrophen Lateralsklerose (ALS) und der Alkoholabhängigkeit.Die erste Publikation untersucht mit einem klassischen pharmakotherapeutischen Add-on-Ansatz das neuroprotektive Potential von Melatonin, einem multipotenten Antioxidanz, bei ALS. Im präklinischen Untersuchungsteil vermindert eine Melatoninbehandlung antioxidativ in vitro glutamat-induzierten Tod motoneuronaler NSC 34-Zellen und zeigt sich in vivo im SOD1G93A-Mausmodell hinsichtlich Krankheitsprogredienz und Überlebenswahrscheinlichkeit einer Placebobehandlung überlegen. In der klinischen Sicherheitsstudie bei sporadischer ALS erweist sich eine rektale Hochdosis-Melatoninapplikation als gut verträglich und sicher. Innerhalb dieser offenen Studie liefert die Analyse im Serum zirkulierender Protein-Carbonyle als Marker für oxidativen Stress erste Hinweise zur Effektivität der Behandlung: Es zeigt sich eine Normalisierung initial erhöhter Protein-Carbonyl-Level unter chronischer Melatoninbehandlung. Für den endgültigen Wirksamkeitsnachweis steht eine doppelblinde, randomisierte und placebo-kontrollierte Studie noch aus.In der zweiten Studie wird das psychotherapeutische Behandlungsprogramm ALITA (Ambulante Langzeit-Intensiv-Therapie für Alkoholkranke) als neuroprotektive Strategie eingesetzt, da durch die psychotherapeutisch unterstützte Abstinenz eine Regeneration alkohol-induzierter kognitiver Schäden ermöglicht wird. Anhand einer neuropsychologischen Therapiebegleitstudie kann gezeigt werden, dass die Mehrheit alkoholabhängiger Patienten initial tatsächlich von einer spezifischen, mit dem Hippocampus assoziierten, kognitiven Beeinträchtigung betroffen ist, die sich erst nach zwei Jahren strikter und kontrollierter Abstinenz zurückbildet. Patienten ohne Beeinträchtigung bleiben auf einem stabilen, normalen Niveau, während eine weitere Patientengruppe mit zusätzlicher hirnorganischer Schädigung trotz Langzeit-Abstinenz weiter unterdurchschnittliche Leistungen aufweist. Aufgrund einer schlechteren Prognose hinsichtlich der Abstinenzwahrscheinlichkeit erhält diese Hippocampus-Dysfunktion klinische Relevanz.Mit der Optimierung dieser und sich entwickelnder neuroprotektiver Behandlungsstrategien muss über die Ziele höherer Überlebenswahrscheinlichkeit, Verlangsamung von Krankheitsprogredienz oder Verbesserung singulärer Funktionen der Fokus vor allem auf hohe Verträglichkeit der Behandlung zum Erhalt der Lebensqualität gelegt werden und eine schnelle Umsetzbarkeit in die klinische Praxis möglich sein.
Schlagwörter: Neuroprotektion; Amyotrophe Lateralsklerose; klinische Sicherheitsstudie; Melatonin; Motoneurondegeneration; oxidativer Stress; reaktive Sauerstoffverbindungen; transgene Modelle; Alkoholabhängigkeit; Neuropsychologie; Hippocampus; Abstinenz; Regeneration; Psychotherapie; Neuroplastizität