Expression und Funktion von Caveolin bei glialen Zellen, insbesondere Oligodendrozyten

Abstract

Caveolin-haltige Mikrodomänen (CMD) sind sphingomyelin-, glykosphingolipid- und cholesterinreiche Membranabschnitte innerhalb der Plasmamembran. Zu ihren physiologischen Aufgaben gehören u.a. der vesikuläre Transport und die Signaltransduktion. Caveolae sind als Sonderform von CMD anzusehen. Anhand von Schweineoligodendrozyten (Schweine-OL) konnte eine Lokalisation des hochaffinen NGF (nerve-growth-factor) Rezeptors TrkA innerhalb von CMD sowie eine direkte Interaktion von Caveolin und TrkA nachgewiesen werden. Die Rolle von CMD bei der NGF regulierten Signaltransduktion, die die Myelinbildung im ZNS steuert, scheint von der Caveolinkonzentration abzuhängen, die nach 48-stündiger NGF-Stimulation sowie mit zunehmendem Alter der Zellen zunimmt. Innerhalb eines bestimmten Bereiches wirkt sich die Organisation von TrkA in CMD positiv auf die NGF/TrkA Signalweiterleitung aus. Wird dieser Schwellenwert überschritten, wirkt Caveolin-1 als Suppressor, indem es über seine CSD (Caveolin-Gerüst-Domäne) die Signalkaskade inhibiert. Dagegen resultiert aus der Zerstörung von CMD durch Methyl-β-Cyclodextrin oder durch einen mit Hilfe von siRNA herbeigeführten Caveolin-1-Knock-down eine Inhibition der NGF/TrkA-Signalkaskade nach Behandlung mit NGF. Der Verlust von CMD, die als Plattform für die Signaltransduktion dienen, führt zu einer Translokation von TrkA aus CMD heraus, wodurch TrkA weniger effektiv autophosphoryliert wird. Dies wurde mittels MAPK in-gel Kinase-Assays gezeigt. Die Behandlung von Schweine-OL mit Cholesterin, einer wichtigen Komponente von CMD, begünstigt das Fortsatzwachstum. In Kombination mit NGF wird dieser Effekt auf die Fortsatzbildung sogar noch verstärkt.