Identifikation und funktionelle Analyse von Xdach1 und Xeya3 als morphogenetische Faktoren der Kopfentwicklung von Xenopus laevis

Abstract

Dachshund (dac) und Eyes absent (eya) sind zwei Transkriptionsfaktoren, die unerlässlich für die korrekte Entwicklung der Komplexaugen in Drosophila melanogaster sind. In Vertebraten sind Homologe zu dac und eya isoliert worden, Hinweise auf eine Beteiligung an Prozessen der Neuralentwicklung bzw. der Entstehung der Augen existieren bislang jedoch nicht. In dieser Arbeit ist die funktionelle Charakterisierung von zwei bisher unbekannten dac- und eya-Homologen, Xdach1 und Xeya3, aus dem südafrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis beschrieben. Im Falle eines Funktionsverlustes von Xeya3 kommt es zu einer massiven Hypoplasie anterioren neuralen Gewebes inklusive der Augen, die ihre Ursache in der Apoptose neuraler Vorläuferzellen hat. Umgekehrt führt ein Funktionsgewinn von Xeya3 zur Hyperproliferation neuraler Vorläuferzellen und einer daraus folgenden Neoplasie von Gehirn- und Retinagewebe. In diesem Zusamenhang verursacht die Inaktivierung einer intrinsischen Phosphatase-Aktivität von Xeya3 eine deutliche Aktivitätssteigerung des Proteins, was auf eine autoregulatorische Funktion dieser Domäne hindeutet. Stark neuralisierende Effekte in Funktionsgewinnstudien sowie die Fähigkeit von Xdach1, in animalen Gewebeexplantaten die Aktivierung von Xbmp4-Zielgenen zu unterdrücken, charaktersieren Xdach1 als Inhibitor der Xbmp4 vermittelten Signaltransduktion. Die im Zuge des Funktionsverlustes von Xdach1 beobachtete fehlerhafte Musterbildung retinalen Gewebes sowie das Ausbleiben von Prozessen der Neurogenese in Bereichen des zukünftigen Gehirns können somit als das Resultat ausgedehnter Xbmp4-Aktivitätsgradienten während der frühen Embryonalentwicklung angesehen werden. In Kombination mit Six6 steuert Xdach1 zudem embryonales retinales Wachstum, gezeigt durch starke synergistische Effekte zwischen beiden Faktoren. Zusammenfassend ist die vorliegende Arbeit der erste Bericht über eine Beteiligung von Vertebraten-Homologen von dac und eya an Prozessen der Entwicklung des zentralen Nervensystems sowie der Augen.