New Applications of Methyl 2-Chloro-2-cyclopropylideneacetate Towards the Synthesis of Biologically Important Heterocycles

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine verbesserte Synthese von 2-Chlor- und 2-Brom-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (4-Me und 5) vorgestellt. Hierzu wurde das Cyclopropanol-Derivat 31, das durch eine Kulinkovich-Reaktion von 3,3-Diethoxypropionsäuerester dargestellt wurde, durch Mesitylierung und nachfolgender Oxidation in die 1 -Mesityloxycyclopropansäure (28) überführt. a-Chlorierung des in situ gebildeten Säurechlorids mit N-Chlorsuccinimid in Gegenwart katalytischer Mengen Chlorwasserstoff ergab das Chlorid 32a, welches durch basische Eliminierung 2-Chlor-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (5) ergibt. Durch die analoge Reaktion mit N-Bromosuccinimid wurde 4-Me dargestellt.Eine Reihe verschiedener Amidine (34b f) wurde aus den Nitrilen durch eine Michael-Addition mit nachfolgender Domino-Reaktion in Gegenwart von Triethylamin zu den Cyclobuten-annelierten Pyrimidinonen (35a j) synthetisiert. Diese wurden dann thermisch oder durch Mikrowellen mit Vinylsulfon zu den substituierten Tetrahydrochinolidinen (37a h) umgesetzt. Basische Eliminierung gefolgt von Hydrogenolyse fuehrte zu den 2-substituierten 5,6,7,8-Tetrahydrochinolidinen 39a f. Alkylierung nach der Deprotonierung mit einer Base wie n-BuLi ergab die Produkte 40, 42a,b. Durch nucleophile Substitution der SMe-Gruppe in der Verbindung 37h mit verschiedenen sekundären Aminen konnten die 2-Amino-Derivate 46a c erhalten werden. Mittels Michael-Addition von Indol an 2-Chlor-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (5) in Gegenwart einer Lewis-Säure wurden 2-Chlor-2-[1-(1H-indol-3-yl)-cyclopropyl)-essigester (55) dargestellt. Der cyclopropanierte Tryptophanester 56 wurde durch die nucleophile Substitution von 55 mit Natriumazid unter Phasentransferbedingungen und nachfolgender Reduktion erhalten. Die Pictet-Spengler-Reaktion mit p-Anisaldehyd oder Piperonal ergab die Tetrahydro-b-carboline 59a,b effizienter als der entsprechende nicht-cyclopropanierte Vorläufer. In beiden Fällen wurde eine Mischung aus zwei Diastereomeren (cis/trans = 1 : 1.7 fuer 59a bzw. 1 : 2.5 fuer 59b) isoliert. Das trans-Isomer konnte durch Kristallisation aus Essigester erhalten werden. Die Reaktion von 59a mit n-Butylisocyanate ergab die cyclopropanierte Hydantoin Leitstruktur für Tadalafil (25). Das Tetrahydro-b-carbolin 59b wurde in zwei Stufen mit guter Ausbeute in das spirocyclopropanierte Analogon von Tadalafil (26) ueberführt.Eine weitere Michael-Addition von Carboxamiden mit Verbindung 5 ergab die spirocyclopropanierten Oxazolinecarbonsaeuremethylester 13a e, aus denen die freie Carbonsaeure (64a e) durch Hydrolyse erhalten wurde. Kupplung mit verschiedenen Anilinen in Gegenwart von HOAt/EDC und Colidin ergab die Amide 68a j in guten Ausbeuten. Die Reaktion mit a-Hydroxyanilinen unter Mitsunobu-Bedingungen (Ph3P/DEAD) erbrachte die Benzoxazol-Derivate 69a e. Eine Buchwald-Reaktion der N-methylierten Produkte 70a,b mit einer Vielzahl von Aminen fuehrte zu den Aminoaryl-Derivaten 71a j. Analog fuehrte die Suzuki-Reaktion erfolgreich zu den Biaryl-Oxazolinen 72a d.Die Addition von Grignard-Reagenzien an Verbindung 5 und nachfolgende Aldol-Reaktion fuehrte zu den b-Chloralkoholen 75a l meist in Form eines einzigen Diastereomers (> 97%, anti 2S*,2R*). Die Struktur wird durch die Röntgenstruktur belegt. Die Verbindungen 75a I sind hervorragende Ausgangsverbindungen zur Synthese von a,b-Epoxyestern. Der b-Chloralkohol 75b-iPr konnte zu dem a,b-Epoxyester 79b-iPr in Form eines einzigen Diastereomers cyclisiert werden. Der analoge a,b-Epoxyester 79a-iPr wurde direkt aus 2-Brom-2-cyclopropylidenessigsäuremethylester (4-Me) durch Reaktion mit Isobutylmagnesiumchlorid und Benzaldehyd erhalten. Offensichtlich ist das Bromhydrin nicht stabil und cyclisiert durch eine intramolekulare nucleophile Substitution.Der orthogonal geschuetzte exo-6-(N,N-Dibenzylamino)-3-aza-bicyclo[3.1.0]hexan-3-carbonsaeure-tert-butylester (82) wurde ebenfalls aus N-tert-Butoxycarbonyl-3-pyrrolin (81) hergestellt. Selektive Entfernung der tert-Butoxycarbonylgruppe bzw. der Dibenzylgruppe ergab die Derivate 83 und 84. Die Kupfer-katalysierte Phenylierung von 83 zu 87 erwies sich als effizienter als die entsprechende Palladium-katalysierte Reaktion. Im Gegensatz dazu war die Dibenzylierung von 84 zu 88 mit Dimethylacetamid erfolreich.