Synthese von Tetragastrin-CC-1065-Konjugaten und verwandten Verbindungen für eine selektive Krebstherapie
Synthesis of Tetragastrin-CC-1065-conjugates and related compounds for a selective cancer therapy
Xiong Chen
Doctoral thesis
Date of Examination:
2006-07-04
Date of issue:
2007-06-19
Advisor:
Tietze, Lutz Prof. Dr. Dr. h.c.
Referee:
Tietze, Lutz Prof. Dr. Dr. h.c.
Referee:
Diederichsen, Ulf Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AC93-8
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Name:
chen.pdf
Size:
1,2 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
Abstract
English
The antibiotic (+)-CC-1065 was first isolated from culture of Streptomyces zelensis in 1978. It showed in both in vitro and in vivo performed screenings very high cell toxicity. The study of different analogues of CC-1065 resulted in similar high cell toxicity, but without its hepatotoxicity.Also the development of small molecular ligands for a selective targeting of tumor cells is of interest. To such small molecular ligands belong peptides such as Tetragastrin. These peptides can have a selective access to cancer cells, on whose surface the CCK-B/Gastrin receptor is over expressed.In this work, the development of new CC-1065 analogues with DNA-binding subunits and Tetragastrin derivates is described. Also the coupling between a prodrug, which has a free carboxylic group, and the synthesised Tetragastrin derivate was performed. Furthermore, a carbamate prodrug of anti-Methyl-seco-CBI-DMAI was synthesised. In vitro cytotoxicity study was carried out on the prepared carbamate prodrug and other anti-Methyl-seco-CBI derivates.
Keywords: CC-1065; Tetragastrin; DNA-binding; cancer therapy
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Das Antibiotikum (+)-CC-1065 wurde 1978 erstmals aus Kulturen von Streptomyces zelensis isoliert. Bei den durchgeführten Screenings zeigte es sowohl in vitro als auch in vivo eine enorm hohe Zytotoxizität. Die Untersuchungen verschiedener Analoga des CC-1065 ergaben eine ähnlich hohe Zytotoxizität, jedoch keine Hepatotoxizität.Zusätzlich ist die Entwicklung niedermolekularer Liganden für das selektive Targeting von Tumorzellen von Interesse. Zu solchen niedermolekularen Liganden gehören Peptide wie das Tetragastrin. Diese Peptide können einen selektiven Zugang zu Krebszellen ermöglichen, auf deren Oberfläche der CCK-B/Gastrinrezeptor überexprimiert wird.In dieser Arbeit wird die Entwicklung neuartiger CC-1065-Analoga mit DNA-Bindern und der Tetragastrin-Derivaten beschrieben. Zusätzlich wurden auch die Verknüpfungen zwischen einem Prodrug, das eine freie Carboxylgruppe besitzt und den synthetisierten Tetragastrin-Derivaten durchgeführt. Des weiteren wurde ein Carbamat-Prodrug des anti-Methyl-seco-CBI-DMAI synthetisiert. Mit den erhaltenen Carbamat-Prodrug und den anderen anti-Methyl-seco-CBI-Derivate wurden in vitro Zytotoxizitätsuntersuchungen durchgeführt.
Schlagwörter: CC-1065; Tetragastrin; DNA-Binder; Krebstherapie
