A. Asymmetrische Organokatalyse mit kleinen Peptiden und neuen bifunktionellen organischen Verbindungen. B. Ansätze zur asymmetrischen Produktkatalyse und zur Synthese der Naturstoffhybride
A. Asymmetric Organocatalysis with small Peptides and new bifunctional organic compounds. B. First steps in the asymmetric product catalysis and in the synthesis of natural product hybrids
by Shengwei Wei
Date of Examination:2007-07-09
Date of issue:2007-07-24
Advisor:Prof. Dr. Svetlana Tsogoeva
Referee:Prof. Dr. Lutz Ackermann
Persistent Address:
http://dx.doi.org/10.53846/goediss-2027
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Description:Dissertation
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Abstract
English
The structure/activity relationship for some (S)-histidine-based dipeptide catalysts in direct aldol reactions have been examined. The reactivities and stereoselectivities are shown to be dependent upon the intramolecular cooperation of side-chain functional groups and the presence of a suitable combination and sequence of amino acids. Good yield (up to 96%) and enantioselectivities (up to 76% ee) were obtained with electron-deficient aromatic aldehydes in the presence of H-Leu-His-OH. The influence of different chiral and achiral co-catalysts on the reaction rates, yield and enantioselectivities has also been evaluated. Significant increases in the acceleration of the reaction, most remarkable for achiral trans-2,5-dimethylpiperazine as co-catalyst and the improved yields, were demonstrated. A new and effective organocatalytic system: primary amine derived chiral thiourea catalyst and AcOH-H2O additive, which converts different ketones to ?-nitrostyren in high yields (82-99%) and enantioselectivities (90-99%) has been described. The transition state geometries for formation of R and S enantiomers in this Michael addition have been calculated and analyzed. When product and catalyst are the same: The chiral product of asymmetric Mannich and Aldol reaction investigated under various experimental conditions and by calculation, is shown to act as a chiral catalyst for its own formation (autocatalysis). A generally applicable catalytic cycle is proposed to involve equilibria between hydrogen-bonded substrate-product complexes. A well-known active substance, which is already used against malaria, and shows also in addition cytotoxic activity in cancer cells, is Artesunat (semisynthetic derivative of the Artemisinins). One of six manufactured hybrid natural substances, which contains Artesunat, proved as very active against the malarial parasite.
Keywords: Asymmetric Organocatalysis; small Peptides; bifunctional organic catalysts; asymmetric product catalysis; synthesis of the natural pruduct hybrids
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Die Struktur-Aktivitäts-Zusammenhänge für einige Dipeptid-Katalysatoren in den direkten Aldol-Reaktionen sind überprüft worden. Die Reaktivitäten und die Stereoselektivität sind abhängig von der intramolekularen Kombination der funktionellen Gruppen der Seitenketten und einer Reihenfolge von Aminosäuren. Gute Ergebnisse (bis 96% Ausbeute) und Enantioselektivitäten (bis zu 76% ee) wurden mit elektronärmeren aromatischen Aldehyden in Anwesenheit von H-Leu-His-OH erreicht. Der Einfluss der unterschiedlichen chiralen und achiralen Co-Katalysatoren auf die Reaktionsgeschwindigkeit, das Ergebnis und die Enantioselektivität sind ausgewertet worden. Bedeutende Zunahmen der Geschwindigkeit der Reaktion und verbesserte Ergebnisse wurden durch Zusatz von achiralem trans-2,5-Dimethylpiperazin realisiert.Ein neues und effektives organokatalytisches System ist ein von primären Aminen abgeleiteter chiraler thioharnstoffhaltiger Katalysator mit Zugabe von AcOH-H2O. Die Addition von unterschiedlichen Ketonen an ?-Nitrostyrol wurde mit guter Ausbeute (82-99%) und höheren Enantioselektivitäten (90-99%) präsentiert. Der Übergangszustand für R- und S- Enantiomere bei der Michael-Reaktion wurde durch Computer-Berechnungen analysiert.Wenn Produkt und Katalysator gleich sind: für das chirale Produkt aus der asymmetrischen Mannich und Aldol-Reaktion, die unter verschiedenen experimentellen Bedingungen und durch Berechnung erforscht wurden, ist bewiesen, dass es als chiraler Katalysator für die eigene Bildung dienen kann. Ein anwendbarer katalytischer Zyklus wird vorgeschlagen. Wasserstoffbrückenbindungen spielen eine wichtige Rolle bei der Komplexbildung zwischen Substrat und Produkt.Ein bekannter Wirkstoff, der bereits gegen Malaria angewandt wird, und ausserdem auch zytotoxische Aktivität an Krebszellen zeigt, ist Artesunat (semisynthetisches Derivat des Artemisinins). Eines von sechs der hergestellten Artesunat-haltigen Hybridnaturstoffe hat sich als sehr aktiv gegen den Malariaerreger erwiesen.
Schlagwörter: Asymmetrische Organokatalyse; kleine Peptide; bifunktionelle organische Katalysatoren. asymmetrische Produktkatalyse; Synthese der Naturstoffhybride
