Die Iromycine und das Collinolacton: Synthese mikrobieller Naturstoffe aus Streptomyces sp.
The Iromycins and the Collinolacton: synthesis microbial natural products from Streptomyces sp.
von Heydar Shojaei
Datum der mündl. Prüfung:2007-05-02
Erschienen:2007-10-19
Betreuer:Prof. Dr. Armin de Meijere
Gutachter:Prof. Dr. Hartmut Laatsch
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Name:shojaei.pdf
Size:2.04Mb
Format:PDF
Description:Dissertation
Zusammenfassung
Englisch
In this work the total synthesis of two natural products - iromycins A and collinolacton was studied. The total synthesis of iromycin A, a microbial metabolite combining a novel structure with an interesting biological activity as a NO synthase inhibitor, was accomplished using a flexible and highly convergent approach (13 steps). The ring fragment was 6-bromomethylpyrone which was obtained through alkylation and acylation of the respective β-ketoester and subsequent lactonization of the thus obtained β,δ-diketoester, followed by bromination of the 6-methyl group. Another molecular fragment, the unsaturated side chain, was prepared from a terminal alkyne, which was then carboaluminated to give the alkenyldimethylalane. The assembly of these two molecular fragments to produce a precursor of iromycin was thoroughly studied using nickel, palladium, and copper catalysts. The synthesis, however, only succeeded in presence of lithium alkenyltrialkylalanate, which was generated from nBuLi and Alan, while the transition metals tested did not successfully catalyse the reaction. Treatment of the coupled product with liquid ammoniak at 70 °C completed the total synthesis and gave the natural product iromycin A with a yield of 64% (18% overall yield over the nine steps).According the initial synthesis plan, the collinolacton molecule should be assembled in four key steps: enantioselectiv aldol reaction, diastereoselectiv Diels-Alder reaction, Oxy-Cope rearrangement and Baeyer-Villiger oxidation. In this work only the aldol reaction was studied as an initial key step of the total synthesis. Two chain fragments were synthesised as precursors. Hexadienaldehyde was used as the first chain fragment and acetal, silylenolether and hexenbromide were prepared as starting material for the second chain fragment depending on the method applied. The addition reactions were studied using bases, Lewis acids as well as zinc and SmI2. The base-catalysed aldol reaction of both chain fragments, ketoacetal and hexadienaldehyde, were conducted using LDA and produced a mixture of desired aldol addition product and the starting material ketoacetal. Incomplete formation of the aldol addition product was attributed to minor stability of hexadienaldehyde. All attempts to conduct the addition reaction using of zinc and SmI2 were unsuccessful. In addition, Mukaiyama aldol additionens of the silylenolether and the hexendienaldehyde were studied using Lewis acids in order to synthese the aldol product. Coupling of the fragments using TiCl4 and ZnCl2 led to complete decomposition of reactants. The reaction in presence of Yb(OTf)3 did not succeed as well, due to back-formation of the endion. The aldolreaction using TBAF, however, gave a mixture of desired aldol products (66%) and silylenolether. The most successful reaction was the Mukaiyama aldol addition carried out in presence of (±)-BINOL und Ti(O-iPr)4 as a chiral Lewis acid catalyst mixture, which gave desired aldol products as racemic mixture.
Keywords: Synthesis of the natural product Iromycin A; NO synthase inhibitor; 6-brommethylpyron; terminal alkyn; carboalumination reaction; alkenyldimethylalane; lithium alkenyltrialkylalanate; alanate; crosscuppling product; precursor of iromycin; transition metals catalysisreactions; collinolacton; enantioselectiv aldol reaction; diastereoselectiv Diels-Alder reaction; Oxy-Cope rearrangement; Baeyer-Villiger oxidation; Hexadienaldehyd; Mukaiyama aldol addition
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Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Totalsynthese zweier Naturstoffe, des Iromycins A und des Collinolactons, untersucht. Die erfolgreiche Totalsynthese des Iromycins A, das ein neuartiges Strukturmerkmal sowie eine interessante Bioaktivität als Inhibitor der NO-Synthase aufweist, wurde auf Grundlage einer diversitätsorientierten Synthesestrategie durchgeführt (13-stufige Synthese). Als Ringfragment wurde das 6-Brommethylpyron eingesetzt, das ausgehend von dem entsprechenden β-Ketoester durch Alkylierung, Acylierung, Cyclisierung und anschließende Bromierung der 6-Methylgruppe hergestellt wurde. Die ungesättigte Seitenkette als weiteres Molekülfragment wurde aus dem entsprechenden terminalen Alkin hergestellt, das in einer Carboaluminierungsreaktion in das Alkenyldimethylalan überführt wurde. Die Verknüpfung der beiden o.g. Molekülfragmente zum Iromycinvorläufer wurde unter dem Einsatz von Nickel-, Kupfer- und Palladium-Katalysatoren untersucht. Die erfolgreiche Synthese gelang allerdings erst unter Metallkatalysator-freien Reaktionsbedingungen und unter dem Einsatz von Lithiumalkenyltrialkylalanaten, die aus der Zugabe von nBuLi zu den entsprechenden Alanen generiert wurden. Die Behandlung des erhaltenen Kreuzkupplungsproduktes mit flüssigem Ammoniak bei 70 °C lieferte schließlich den gewünschten Naturstoff Iromycin A in einer Ausbeute von 64% (18% über 9 Stufen).Nach dem aufgestellten allgemeinen Syntheseplan für das Collinolacton sollte der synthetische Aufbau des Moleküls in vier Schlüsselschritten über eine enantioselektive Aldol-Reaktion, eine diastereoselektive Diels-Alder-Reaktion, eine Oxy-Cope-Umlagerung sowie eine Baeyer-Villiger-Oxidation verlaufen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte nur die Durchführung der Aldolreaktion als erster Schlüsselschritt untersucht werden. In einer Teilsynthese wurden die hierzu benötigten Ausgangssubstanzen, und zwar Hexadienal für das erste Kettenfragment und Acetal, Silylenolether sowie Hexenbromid, abhängig von der jeweils angewandten Methode, für das zweite Kettenfragment dargestellt. Die Additionsreaktionen wurden unter Verwendung von Basen und Lewissäuren sowie unter Einsatz von Zink und SmI2 untersucht. Die basenvermittelten Aldolreaktionen der Kettenfragmente Ketoacetal und Hexadienaldehyd unter Einsatz von LDA führten stets zur Bildung eines Gemisches aus dem gewünschten Aldoladditionsprodukt und dem eingesetzten Ketoacetal. Die unvollständige Bildung des Aldoladditionsproduktes wurde auf die geringe Stabilität des Hexadienals zurückgeführt. Die Versuche zur Durchführung einer Additionsreaktion unter Verwendung von Zink bzw. SmI2 waren nicht erfolgreich. Als eine weitere Methode zur Darstellung des Aldolproduktes wurden Mukaiyama-Aldoladditionen des Silylenolethers und des Hexadienals unter Einsatz von Lewissäuren untersucht. Die Kupplungsversuche unter Verwendung TiCl4 sowie ZnCl2 führten zur vollständigen Zersetzung der Edukte. Der in Gegenwart von Yb(OTf)3 durchgeführte Versuch gelang ebenfalls nicht, da eine Rückbildung des Endions eintrat. Hingegen konnte bei der Aldolreaktion unter Verwendung von TBAF ein Gemisch aus dem gewünschten Aldolprodukt (Anteil 66%) und dem Silylenolether erreicht werden. Am Erfolgreichsten erwies sich die Mukaiyama-Aldoladdition unter Verwendung von (±)-BINOL und Ti(O-iPr)4 als chirales Lewissäure-Katalysator-Gemisch, die zu einer vollständigen Umsetzung zu dem gewünschten Aldolprodukt in einem racemischen Gemisch führte.
Schlagwörter: Totalsynthese des Naturstoffs Iromycin A; Inhibitor der NO-Synthase; 6-Brommethylpyron; terminales Alkin; Carboaluminierungsreaktion; Alkenyldimethylalane; Lithiumalkenyltrialkylalanate; Alanate; Kreuzkupplungsprodukt; Iromycinvorläufer; Übergangsmetall-katalysierte Reaktionen; Collinolacton; enantioselektive Aldol-Reaktion; diastereoselektive Diels-Alder-Reaktion; Oxy-Cope-Umlagerung; Baeyer-Villiger-Oxidation; Hexadienal; Mukaiyama-Aldoladdition