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Evaluierung des Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy-Konzepts im Mammakarzinom- und Lymphom-Mausmodell

dc.contributor.advisorFeußner, Ivo Prof. Dr.de
dc.contributor.authorZientkowska, Martade
dc.date.accessioned2012-04-16T14:50:49Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:48Zde
dc.date.issued2007-10-31de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ACDC-8de
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.53846/goediss-235
dc.description.abstractZiel dieser Arbeit war es ein neues Therapiekonzept Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT) in Tieren zu evaluieren. Damit sollte eine höhere Spezifität und Selektivität in der Behandlung von Tumoren erreicht werden. Dabei wurden ein orthotopes Mammakarzinom- mit MDA-MB-231-Tumorzellen in weiblichen SCID-Mäusen und ein syngenes Lymphom-Modell mit hochmalignem B-Zell Non-Hodgkin-Lymphom in Balb/c-Mäusen unter Verwendung von murinen A20-Zellen untersucht. Es wurden die Antikörper anti-uPAR und anti-CD19 für den Transport von β-D-Galaktosidase an den Tumor verwendet. Um die ADEPT zu evaluieren wurden die nichtinvasiven Methoden fpVCT und eXplore Optix angewendet. Anti-uPAR*β-D-Galaktosidase bindet sowohl in vitro als auch in vivo an MDA-MB-231-Tumorzellen. Dabei wurde jeweils eine Enzymaktivität nachgewiesen. 48 Stunden nach der anti-uPAR Applikation sank die Menge des freien Antikörpers im Serum von tumortragenden Mäusen derart, dass nach dieser Zeit das Prodrug i.v. verabreicht werden konnte. Die Therapie im Mammakarzinom-Modell wurde in zwei Zyklen durchgeführt. Dabei erfolgte zunächst eine anti-uPAR*β-D-Galaktosidase Applikation, die von drei Prodrug-Applikationen in 48-stündigen Intervallen ergänzt wurde. Die Tumorvolumina wurden mittel fpVCT vor und nach dem ersten und zweiten Therapiezyklus bestimmt. Die ADEPT verursachte eine Hemmung des Mammakarzinomwachstums bei therapierten Mäusen im Vergleich zu den Kontrolltieren, bei denen die Tumorwachstumsraten um den Faktor 1,7 höher lagen. Im Lymphom-Modell band anti-CD19*β-D-Galaktosidase in vitro und in vivo an die A20-Tumorzellen des Balb/c-Mausmodells. Hier konnte bereits nach 24 h das Prodrug i.v. verabreicht werden. Die Therapie wurde ebenfalls wie beim Mammakarzinom-Modell in zwei Zyklen durchgeführt, jeweils eine anti-CD19*β-D-Galaktosidase Applikation und drei Prodruganwendungen in einem 24-stündigem Intervall. Die Lymphomvolumina wurden mittels fpVCT am Beginn und Ende der Therapie untersucht. Die ADEPT verursachte eine Hemmung des Lymphomwachstums bei den therapierten Mäusen im Vergleich zu den Kontrolltieren, wo die Lymphomwachstums-raten um den Faktor 3,6 höher lagen. Es wurde gezeigt, dass die ADEPT-Therapie in beiden Modellen in vivo eine Hemmung des Tumor- bzw. Lymphomwachstums bewirkt. Das ADEPT-Konzept bietet eine potentielle Therapie mit größerer Selektivität und eventuell weniger Nebenwirkungen für Krebserkrankungen.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.htmlde
dc.titleEvaluierung des Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy-Konzepts im Mammakarzinom- und Lymphom-Mausmodellde
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedEvaluation of Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy-concept in mammary carcinoma- and lymphoma-mouse modelde
dc.contributor.refereeTietze, Lutz Prof. Dr. Dr. h.c.de
dc.date.examination2007-07-04de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaften, Biologiede
dc.description.abstractengThe aim of this study was in vivo evaluation of a new tumor therapy called Antibody Directed Enzyme Prodrug Therapy (ADEPT). This therapy should give a high specificity and selectivity for tumor treatment. The tumor models researched were orthotropic mamma carcinoma- with MDA-MB-231 tumor cells in female SCID-mice and syngenic lymphoma-model with high malign B-cell Non-Hodgkin-Lymphoma using A20-cells in Balb/c-mice. To deliver enzyme β-D-Galactosidase to the tumor site, the antibodies anti-uPAR and anti-CD19 were used. The non-invasive methods of molecular imaging, fpVCT and eXplore Optix were used for evaluation and control of the ADEPT effect. Anti-uPAR*β-D-Galactosidase binded to the MDA-MB-231-tumor cells in vitro and in vivo. In both cases enzyme activity could be detected.. 48 hours after the anti-uPAR application the amount of free antibodies in the serum of mice with tumors dropped to a level where Prodrug could be applied i.v.. The therapy in mamma carcinoma model was processed in two cycles. First anti-uPAR*β-D-Galactosidase was injected followed by three applications of Prodrug in 48 hour intervals. Tumor volumes were measured after the first and second therapy cycle via fpVCT. ADEPT caused inhibition of mamma carcinoma growth in mice in comparison to control mice, in which tumor growth rates was about factor 1.7 higher. In the lymphoma model, anti-CD19*β-D-Galaktosidase bound to the A20-tumor cells in vitro and in vivo. In this model it was possible to apply Prodrug i.v. already 24 h after the antibody-enzyme conjugate injection. As in the mamma carcinoma model, therepy was processed in two cycles. Each cycle began with application of anti-CD19*β-D-Galactosidase followed by three applications of Prodrug in 24 h intervals. The volume of lymphoma in liver was measured via fpVCT at the beginning and at the end of experiment. In these studies ADEPT caused inhibition of lymphoma growth in comparison to control mice, where lymphoma growth rates were about factor 3.6 higher. It is shown, that ADEPT caused in vivo inhibition of mamma carcinoma/lymphoma growth in both tumor models. The ADEPT-Concept offers a therapy with a potentially higher selectivity and eventual fewer side effects as normal chemotherapy.de
dc.subject.topicMathematics and Computer Sciencede
dc.subject.gerAntibody Directed Enzyme Prodrug Therapyde
dc.subject.gerADEPTde
dc.subject.gerMDA-MB-231de
dc.subject.gerMammakarzinomde
dc.subject.gerLymphomde
dc.subject.gerA20de
dc.subject.geranti-uPARde
dc.subject.geranti-CD19de
dc.subject.gerfpVCTde
dc.subject.gereXplore Optixde
dc.subject.geranti-uPAR*β-D-Galaktosidasede
dc.subject.gerSCID-Mäusede
dc.subject.gerB-Zell Non-Hodgkin-Lymphomde
dc.subject.engAntibody Directed Enzyme Prodrug Therapyde
dc.subject.engADEPTde
dc.subject.engMDA-MB-231de
dc.subject.engmammary carcinomade
dc.subject.englymphomade
dc.subject.engA20de
dc.subject.enganti-uPARde
dc.subject.enganti-CD19de
dc.subject.engfpVCTde
dc.subject.engeXplore Optixde
dc.subject.enganti-uPAR*β-D-Galactosidasede
dc.subject.engSCID-micede
dc.subject.engB-cell Non-Hodgkin-Lymphomade
dc.subject.bk42.13de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1612-8de
dc.identifier.purlwebdoc-1612de
dc.affiliation.instituteBiologische Fakultät inkl. Psychologiede
dc.subject.gokfullWF 000: Molekularbiologie, Gentechnologiede
dc.identifier.ppn587184884de


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