Navigation ▼

Show simple item record

dc.contributor.advisor Neusch, Clemens PD Dr. de
dc.contributor.author Kaiser, Melanie de
dc.date.accessioned 2012-04-16T14:51:12Z de
dc.date.available 2013-01-30T23:50:29Z de
dc.date.issued 2008-07-10 de
dc.identifier.uri http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ACFA-4 de
dc.description.abstract Innerhalb des letzten Jahrzehnts wurde immer deutlicher, dass einwärts-gleichrichtende Kaliumkanäle (Kir) neben ihrer klassischen Rolle im Aufbau und der Konstanthaltung des Ruhemembranpotentials weitere zellspezifische Aufgaben erfüllen.In der vorliegenden Arbeit konnte mittels transgener Maustechnologie gezeigt werden, dass Kir4.1 früh postnatal zunächst Zellkörper-assoziiert auf Oligodendrozyten in der weißen Substanz des Rückenmarks exprimiert wird. Im weiteren Verlauf der Entwicklung kommt es zu einer Hochregulation der Proteinexpression auf perivaskulären und perineuralen astrozytären Fortsätzen in der grauen Substanz. Hier konnte die Kolokalisation von Kir4.1 und einem Wasserkanal (AQP4) auf astroglialen Endfüßen nachgewiesen werden. Das Kir4.1-Expressionsmuster im Rückenmark legt eine Rolle des Kanals in der Kaliumpufferung und möglicherweise in der Kalium-gesteuerten Volumenregulation nahe.Basierend auf den Ergebnissen der Expressionsstudie dieser Arbeit wurde die konkrete Hypothese aufgestellt, dass Kir4.1-Kanäle mittels Kontrolle des transmembranösen Kaliumtransports einen Einfluss auf die osmotische Volumenregulation von Astrozyten haben. Anhand eines Modellsystems konnte unter Verwendung konfokaler 2-Photonen-Lasermikroskopie gezeigt werden, dass die genetische Inaktivierung von Kir4.1 im Knock-Out-Mausmodell zu einer Beeinträchtigung der Wassersekretion aus astrozytären Fortsätzen mit nachfolgender Schwellung führt. Dies zeigt, dass Kir4.1-Kanäle wesentlich zur Volumenregulation in Astrozyten beitragen und dass der Kalium-sekretorische Volumenausgleich über astrogliale Endfüße vermittelt wird. Eine Beeinträchtigung von Expression oder Funktion astroglialer Kir4.1-Kanäle könnte unter pathophysiologischen Bedingungen zu einer Anschwellung von Astrozyten und Verringerung des extrazellulären Raumes beitragen.Eine mögliche pathogenetische Bedeutung von glialen Kir4.1-Kanälen bei neurodegenerativen Erkrankungen wurde anhand eines etablierten Tiermodells für die Motoneuronerkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) untersucht. Erstmals konnte eine Krankheits-assoziierte, fortschreitende Reduktion der Kir4.1-Expression im Ventralhorn des Rückenmarks im SOD1-vermittelten ALS-Mausmodell nachgewiesen werden. Die daraus resultierende extrazelluläre Akkumulation von Kalium könnte durch chronische Depolarisation der Membran der Motoneurone zu deren Tod beitragen. Diese Schlussfolgerung unterstützend konnte in einem in vitro Modellsystem gezeigt werden, dass eine erhöhte extrazelluläre Kaliumkonzentration neurotoxisch wirkt. Die differentielle Expression von Kir4.1 im Rückenmark und die daraus abgeleitete Bedeutung für die Neuron-Glia Interaktion unter physiologischen und pathophysiologischen Aspekten unterstützt die Sichtweise einer dynamischen Interaktion von neuronalen und glialen Zellen im gesunden und kranken Gewebe. de
dc.format.mimetype application/pdf de
dc.language.iso ger de
dc.rights.uri http://webdoc.sub.gwdg.de/diss/copyr_diss.html de
dc.title Differentielle Expression und Funktion eines glialen Kaliumkanals (K<sub>ir</sub>4.1, KCNJ10) im Rückenmark und Bedeutung in einem neurodegenerativen Krankheitsmodell de
dc.type doctoralThesis de
dc.title.translated Differential expression and function of a glial potassium channel (K<sub>ir</sub>4.1, KCNJ10) in the spinal cord and implication in a neurodegenerative disease model de
dc.contributor.referee Hardeland, Rüdiger Prof. Dr. de
dc.date.examination 2008-07-01 de
dc.subject.dnb 570 Biowissenschaften, Biologie de
dc.description.abstracteng In the last decade it became more and more obvious, that inwardly-rectifying potassium channels (Kir), beside their classical role in establishing and maintaining the resting membrane potential, serve additional cell-specific functions.Using transgene mouse technology the data of this study reveal that in early postnatal days the Kir4.1 channel is expressed on oligodendrocyte cell bodies in the spinal cord white matter, whereas subsequently an upregulation of Kir4.1 protein expression in gray matter is observed. Here, Kir4.1 is mainly associated with the perivascular and perineural astrocytic network, where it colocalizes with a water channel (AQP4). The Kir4.1 expression pattern in the spinal cord is therefore suitable for a role in potassium buffering and potassium-driven water homeostasis.Based on the results of the expression study in this thesis, it was hypothesised that Kir4.1 channels have an impact on astrocyte volume regulation by controlling the transmembrane potassium transport. By using a model system based on 2-photon-confocal lasermicroscopy it was shown that the genetic inactivation of Kir4.1 in a knock-out mouse model results in impaired water secretion from astrocytic processes and endfeet with subsequent swelling. This reveals that Kir4.1 channels are an important component of astrocyte volume regulation and that potassium-secretory volume regulation is attributed to astroglial endfeet. An impairment in Kir4.1 expression or function could therefore contribute to astrocyte swelling in pathophysiological conditions.A possible pathogenetic role for glial Kir4.1-channels in neurodegenerative diseases was investigated using an established animal model for the motoneuron disease Amyotrophic Lateralsclerosis (ALS). This study for the first time provides evidence for a disease-associated, progressive reduction of Kir4.1 expression in the ventral horn of the spinal cord in a SOD1 related ALS mouse model. The resulting extracellular accumulation of potassium could contribute to motoneuron death due to chronic membrane depolarisation. In support of this conclusion, an elevated extracellular potassium concentration was proven to be neurotoxic in an in vitro model system. The differential expression of Kir4.1 in the spinal cord and its specific importance for neuron-glia interaction in physiological and pathophysiological conditions supports the view of a dynamic interaction between neuronal and glial cells in health and disease. de
dc.contributor.coReferee Jahn, Reinhard Prof. Dr. de
dc.subject.topic Mathematics and Computer Science de
dc.subject.ger K<sub>ir</sub>4.1 de
dc.subject.ger Astrozyt de
dc.subject.ger Zellschwellung de
dc.subject.ger Exzitotoxizität de
dc.subject.ger ALS de
dc.subject.eng K<sub>ir</sub>4.1 de
dc.subject.eng astrocyte de
dc.subject.eng cell swelling de
dc.subject.eng excitotoxicity de
dc.subject.bk 42.15 de
dc.identifier.urn urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1836-2 de
dc.identifier.purl webdoc-1836 de
dc.affiliation.institute Biologische Fakultät inkl. Psychologie de
dc.subject.gokfull WH de
dc.identifier.ppn 596076053 de
dc.creator.birthname Handschuh

Files in this item

This item appears in the following Collection(s)

Show simple item record