Differentielle Expression und Funktion eines glialen Kaliumkanals (K_ir4.1, KCNJ10) im Rückenmark und Bedeutung in einem neurodegenerativen Krankheitsmodell

Abstract

Innerhalb des letzten Jahrzehnts wurde immer deutlicher, dass einwärts-gleichrichtende Kaliumkanäle (Kir) neben ihrer klassischen Rolle im Aufbau und der Konstanthaltung des Ruhemembranpotentials weitere zellspezifische Aufgaben erfüllen.In der vorliegenden Arbeit konnte mittels transgener Maustechnologie gezeigt werden, dass Kir4.1 früh postnatal zunächst Zellkörper-assoziiert auf Oligodendrozyten in der weißen Substanz des Rückenmarks exprimiert wird. Im weiteren Verlauf der Entwicklung kommt es zu einer Hochregulation der Proteinexpression auf perivaskulären und perineuralen astrozytären Fortsätzen in der grauen Substanz. Hier konnte die Kolokalisation von Kir4.1 und einem Wasserkanal (AQP4) auf astroglialen Endfüßen nachgewiesen werden. Das Kir4.1-Expressionsmuster im Rückenmark legt eine Rolle des Kanals in der Kaliumpufferung und möglicherweise in der Kalium-gesteuerten Volumenregulation nahe.Basierend auf den Ergebnissen der Expressionsstudie dieser Arbeit wurde die konkrete Hypothese aufgestellt, dass Kir4.1-Kanäle mittels Kontrolle des transmembranösen Kaliumtransports einen Einfluss auf die osmotische Volumenregulation von Astrozyten haben. Anhand eines Modellsystems konnte unter Verwendung konfokaler 2-Photonen-Lasermikroskopie gezeigt werden, dass die genetische Inaktivierung von Kir4.1 im Knock-Out-Mausmodell zu einer Beeinträchtigung der Wassersekretion aus astrozytären Fortsätzen mit nachfolgender Schwellung führt. Dies zeigt, dass Kir4.1-Kanäle wesentlich zur Volumenregulation in Astrozyten beitragen und dass der Kalium-sekretorische Volumenausgleich über astrogliale Endfüße vermittelt wird. Eine Beeinträchtigung von Expression oder Funktion astroglialer Kir4.1-Kanäle könnte unter pathophysiologischen Bedingungen zu einer Anschwellung von Astrozyten und Verringerung des extrazellulären Raumes beitragen.Eine mögliche pathogenetische Bedeutung von glialen Kir4.1-Kanälen bei neurodegenerativen Erkrankungen wurde anhand eines etablierten Tiermodells für die Motoneuronerkrankung Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) untersucht. Erstmals konnte eine Krankheits-assoziierte, fortschreitende Reduktion der Kir4.1-Expression im Ventralhorn des Rückenmarks im SOD1-vermittelten ALS-Mausmodell nachgewiesen werden. Die daraus resultierende extrazelluläre Akkumulation von Kalium könnte durch chronische Depolarisation der Membran der Motoneurone zu deren Tod beitragen. Diese Schlussfolgerung unterstützend konnte in einem in vitro Modellsystem gezeigt werden, dass eine erhöhte extrazelluläre Kaliumkonzentration neurotoxisch wirkt. Die differentielle Expression von Kir4.1 im Rückenmark und die daraus abgeleitete Bedeutung für die Neuron-Glia Interaktion unter physiologischen und pathophysiologischen Aspekten unterstützt die Sichtweise einer dynamischen Interaktion von neuronalen und glialen Zellen im gesunden und kranken Gewebe.