dc.contributor.advisor | Hardeland, Rüdiger Prof. Dr. | de |
dc.contributor.author | Rosner, Cornelia Melanie | de |
dc.date.accessioned | 2012-04-16T14:51:23Z | de |
dc.date.available | 2013-01-30T23:50:48Z | de |
dc.date.issued | 2008-09-01 | de |
dc.identifier.uri | http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AD09-9 | de |
dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.53846/goediss-280 | |
dc.description.abstract | Die vorliegende Arbeit befasst sich mit Struktur und Funktion der Haupthistokompatibilitätskomplex (MHC)-Klasse-I-Gene des Rhesusaffen (Macaca mulatta, Mamu). Es ist bekannt, dass MHC-Klasse-I-Moleküle wesentlich an der Kontrolle der zellulären Immunantwort beteiligt sind. Für die humanen MHC-Klasse-I-Moleküle (HLA-A, -B, -C) ist ein ausgeprägter Polymorphismus charakteristisch. Genetische Arbeiten konnten in den letzten Jahren allerdings zeigen, dass sich Mensch und Rhesusaffe in der MHC-Klasse-I-Region stark unterscheiden. Die Mamu-A- und vor allem die Mamu-B-Regionen weisen viele Genduplikationen und einen ausgeprägten haplotypischen An- und Abwesenheitspolymorphismus der einzelnen Gen-Loci auf. Die funktionelle Bedeutung dieser Fülle an Genen war bislang ungeklärt. Ziel der Arbeit war die Untersuchung der Expression und Funktion von Mamu-A- und Mamu B-Molekülen. Im Rahmen der Arbeit gelang die Etablierung von fünf Mamu-A-, 13 Mamu-B- sowie einer Mamu-I- und einer Mamu-E-Transfektanten in der humanen Zelllinie K562 (MHC-Klasse-I-negativ). Sowohl lasermikroskopische als auch durchfluss-zytometrische Analysen zeigten eine starke Oberflächenexpression der verschiedenen untersuchten Mamu-A-Moleküle. Demgegenüber wiesen die Mamu-B-Moleküle divergente Expressionsmuster auf. Auch hier konnten Allele mit hoher Oberflächenexpression nachgewiesen werden. Einige der Mamu-B-Transfektanten zeigten jedoch eine überwiegend intrazelluläre Expression. Damit liefern die hier präsentierten Ergebnisse Hinweise auf ein heterogenes System der Funktionen der MHC-Klasse-I-Moleküle beim Rhesusaffen. In immunologischen Testverfahren zur Natürlichen Killerzell (NK) -Zytotoxizität und zur NK-Zellaktivierung konnte gezeigt werden, dass Mamu-A-Moleküle Zielstrukturen für inhibitorische Rezeptoren auf NK-Zellen darstellen und damit die Aktivierung von NK-Zellen vermindern können. Zusätzlich konnten Unterschiede in der Stärke der NK-Zellinhibition durch die Moleküle der verschieden Mamu-A-Gen-Loci nachgewiesen werden. Vor allem die durch das Mamu-A1-Gen kodierten Moleküle konnten eine starke NK-Zellinhibition auslösen und dürften daher beim Rhesusaffen vermutlich eine zentrale Rolle in der MHC-Klasse-I-vermittelten NK-Zellregulation spielen. Humane MHC-Klasse-I-Moleküle sind Liganden für Killerzell-Immunglobulin-ähnliche Rezeptoren (KIR) auf NK-Zellen. Für den Rhesusaffen gelang in dieser Arbeit erstmals der experimentelle Nachweis einer spezifischen Interaktion zwischen Mamu-A- und KIR-Molekülen in einem in vitro-Modell. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit implizieren, dass die Mamu-B-Gene ein sehr heterogenes System bilden, bei dem einzelne Gene vermutlich verschiedene Funktionen in der Immunantwort übernehmen. Analysen zur subzellulären Lokalisation lieferten zudem Hinweise auf intrazelluläre Aufgaben einzelner Mamu-B-Moleküle. Die in dieser Arbeit durchgeführten immunologischen Tests und Interaktionsstudien legen zudem nahe, dass MHC-A-Moleküle eine zentrale Rolle in der NK-Zellregulierung des Rhesusaffen spielen, im Gegensatz zu höheren Primaten (z. B. Mensch, Schimpanse), die dafür eher die MHC-C-Moleküle nutzen. | de |
dc.format.mimetype | application/pdf | de |
dc.language.iso | ger | de |
dc.rights.uri | http://creativecommons.org/licenses/by-nd/2.0/de/ | de |
dc.title | Funktionelle Analyse von MHC-Klasse-I-Genen der Rhesusaffen (<i>Macaca mulatta</i>) | de |
dc.type | doctoralThesis | de |
dc.title.translated | Functional analysis of MHC class I genes in rhesus macaques (<i>Macaca mulatta</i>) | de |
dc.contributor.referee | Wimmer, Ernst A. Prof. Dr. | de |
dc.date.examination | 2008-04-30 | de |
dc.subject.dnb | 570 Biowissenschaften, Biologie | de |
dc.description.abstracteng | This thesis focuses on the structure and function of rhesus macaque (Macaca mulatta, Mamu) major histocompatibility complex (MHC) class I genes. As the cellular immune response is at least partly controlled by MHC class I molecules new insights in the structure and function of this group of molecules will advance our understanding of the rhesus monkey s immune response and how results of infectious studies in macaques can be transferred to the human system. The human MHC class I molecules (HLA-A, -B and -C) are characterized by a high degree of polymorphisms. A complete sequenced haplotyp of the rhesus macaque MHC revealed considerable differences compared to humans with regard to extensive duplications and haplotypic presence-absence polymorphisms. The functional significance of this plethora of MHC class I genes remains, however, unknown so far. One goal of this study was the characterization of Mamu-A and Mamu-B genes by means of expression studies as well as the functional analysis. Therefore five Mamu-A, 13 Mamu-B, one Mamu-I and one Mamu-E stable transfectants were established. Furthermore, confocal microscopy and flow cytometry studies revealed high levels of MHC class I surface expression for Mamu-A molecules. On the other hand Mamu-B molecules exhibited divergent expression patterns, including surface and intracellular expression for some alleles. These results indicate a heterogeneous system of MHC class I function in rhesus macaques. Immunological assays for natural killer (NK) cell cytocoxity and for NK cell activation (via degranulation) identified Mamu-A molecules as a target site for inhibitory NK cell receptors leading to an inhibitory effect on NK cell activation. Additionally, molecules encoded by the Mamu-A1 gene have been shown to be more potent in inhibition of NK cell activation than the molecules encoded by other Mamu-A genes. Human MHC class I molecules are ligands for killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) on NK cells. In this study specific interactions between Mamu-A and KIR molecules were shown in an in vitro model system. The presented results give rise to the assumption of MHC-A molecules in rhesus macaques playing a central role in NK cell regulation, whereas in higher primates (e. g. human and chimpanzee) MHC-C contribute as the major ligand for NK cell receptors. | de |
dc.contributor.coReferee | Kramer, Wilfried PD Dr. | de |
dc.contributor.thirdReferee | Engel, Wolfgang Prof. Dr. | de |
dc.subject.topic | Mathematics and Computer Science | de |
dc.subject.ger | MHC-Klasse-I | de |
dc.subject.ger | Macaca mulatta | de |
dc.subject.ger | KIR | de |
dc.subject.ger | Interaktion | de |
dc.subject.eng | MHC class I | de |
dc.subject.eng | macaca mulatta | de |
dc.subject.eng | KIR | de |
dc.subject.eng | interaction | de |
dc.subject.bk | 42.13 44.45 | de |
dc.identifier.urn | urn:nbn:de:gbv:7-webdoc-1881-2 | de |
dc.identifier.purl | webdoc-1881 | de |
dc.affiliation.institute | Biologische Fakultät inkl. Psychologie | de |
dc.subject.gokfull | WF 200: Molekularbiologie | de |
dc.identifier.ppn | 596069960 | de |