Free energy calculations of protein-ligand complexes with computational molecular dynamics

Abstract

Die präzise Berechnung der freien Bindungsenergien von Protein-Ligand Komplexen ist ein Fachbereich, an dem starkes wissenschaftliches Interesse besteht. Die Präzision solcher Berechnungen der freien Energie für große Systeme, wie z.B. Proteine, mittels Molekulardynamik Simulationen mit atomarer Auflösung wird oft durch die Stichprobengrösse einer Simulation limitiert. Trotz der zahlreichen vorhandenen Studien über die verfügbaren Methoden ist es schwierig zu beurteilen, wie gut diese Methoden ihre Aufgabe bei grösseren und komplexeren Systemen, wie biologischen Makromolekülen, erfüllen. In der vorliegenden Arbeit wurde ein systematischer Vergleich der verfügbaren Methoden mit Systemen unterschiedlicher Komplexitiät durchgeführt. Darüber hinaus wurde eine verbesserte Methode entwickelt und getestet, um Unterschiede in der freien Bindungsenergie aus Nichtgleichgewichtssimulationen zu berechnen. Hierzu wurden die Affinititäten von mehreren Mutanten des Peptids Hemagglutinin 307-319 an den Major Histocompatibility Complex Klasse II Rezeptor, sowie die Unterschiede der freien Bindungsenergie von zwei unterschiedlich modifizierten RNA-Abschlüssen an das globuläre Protein snurportin 1 mit der neu entwickelten Methode berechnet. Es konnte gezeigt werden, daß diese Methode in der Lage ist, semi-quantitative Ergebnisse zu liefern, und somit die verfügbaren Methoden in den Bereichen Genauigkeit und Effizienz übertrifft. Zusätzlich zu den Berechnungen des Unterschieds der freien Bindungsenergie zwischen den zwei involvierten RNA-Abschlüssen und snurportin 1 wurden die strukturellen Mechanismen, welche in die Funktion des Proteins involviert sind wenn eine der beiden Modifikation oder kein Ligand gebunden ist, durch MD Simulationen aufgeklärt.