Vorläuferzellen des lymphatischen Endothels

Abstract

Seit mehr als einhundert Jahren wird der Ursprung des Lymphgefäßsystems kontrovers diskutiert. Die ersten morphologisch erfassbaren Lymphgefäßanlagen bei Vögeln, Säugetieren und dem Menschen sind die sogenannten Lymphsäcke. Die tradierte Lehrmeinung über die Lymphgefäßentwicklung beschreibt die Entstehung der Lymphsäcke aus spezifischen Segmenten tiefer embryonaler Venen. Aus den Lymphsäcken gehen später alle anderen Lymphgefäße hervor. Eine gegensätzliche Theorie postuliert die Entwicklung der Lymphsäcke und Lymphgefäße aus mesenchymalen Vorläuferzellen (Lymphangioblasten).In dieser Arbeit wurde die Existenz von Lymphangioblasten bei Mäusen und in humanem Blut auf zellulärer und molekularer Ebene untersucht. Als erste Anlagen des Lymphgefäßsystems in frühen Mausembryonen waren lymphendotheliale Segmente der Kardinal- und Dottersackvenen nachweisbar. Ähnliche Expressionsprofile von Lymphendothelzellen (LEC) der jugulären Lymphsäcke und verstreuten Einzelzellen im Mesenchym der Dermatome und des Mediastinums deuten auf eine Beteiligung dieser Lymphangioblasten an der Entstehung und somit auf einen dualen Ursprung der Lymphgefäße hin. Zum Teil lagen die Einzelzellen in großem Abstand von den sich entwickelnden Lymphsäcken und waren zeitlich auch schon vor deren Entstehung vorhanden. Die Entwicklung der Lymphgefäße wird durch den Wachstumsfaktor VEGF-C gefördert. Durch Applikation von VEGF-C an Schnittkulturen von Mausembryonen konnte lymphangiogenes Potential in weiten Bereichen der Embryonen nachgewiesen werden.Zur Identifizierung und Charakterisierung von zirkulierenden lymphendothelialen Vorläuferzellen beim Menschen wurden mononukleäre Zellen aus peripherem Blut (PBMC) von Kindern untersucht. In Analogie zu den Lymphangioblasten in Mausembryonen, wiesen Subpopulationen der PBMC charakteristische Marker von Lymphendothelzellen auf. RNA-Expressionsstudien bestätigten diese Resultate. Molekulargenetische Untersuchungen von primären humanen Blut- und Lymphendothelzellen haben eine signigikant erhöhte Expression von PPAR? in LEC gezeigt. Die Bedeutung dieses Moleküls wurde daraufhin an knock-out-Mäusen untersucht. Weiterführende Analysen zur Charakterisierung und Genexpression von LEC bei Mäusen und des in vitro Verhaltens von kindlichen PBMC könnte zum besseren Verständnis von Regulationsmechanismen bei der Lymphangiogenese beitragen.