Pharmakogenetik des Zytostatikums Melphalan: Charakterisierung des Membrantransportes

Abstract

Das Forschungsfeld der Pharmakogenetik beschäftigt sich mit den Unterschieden des individuellen Ansprechens auf Arzneimittel aufgrund erblich bedingter Faktoren. Melphalan (Alkeran®, L-PAM, L-Phenylalanin-mustard) wird als alkylierendes Zytostatikum erfolgreich in der Therapie des Multiplen Myeloms eingesetzt. Dabei wird eine erhebliche interindividuelle Variabilität in der Pharmakokinetik von Melphalan nach intravenöser Gabe beobachtet deren Ursache bislang unklar ist. Von großer Bedeutung könnten hier erbliche Polymorphismen in den Genen von Medikamenten-Transportern und Metabolisierungsenzymen sein, die die Pharmakokinetik, die Wirkungen und die Nebenwirkungen des Melphalans beeinflussen könnten. Aufgrund seiner aminosäureähnlichen Struktur wird Melphalan über so genannte L-Typ Aminosäuretransporter aktiv in die Zelle transportiert. Wie die Hälfte aller Medikamente unterliegt Melphalan einer Biotransformation durch so genannte Phase-II-Metabolisierungsenzyme. Die Detoxifizierung des Melphalans zu einem Glutathion-Konjugat wird durch Glutathion-S-Transferasen katalysiert. Diese Arbeit stellt die erste klinische Studie zu genetischen Varianten in Membrantransportern und Metabolisierungsenzymen dar, die im Zusammenhang mit der variablen Pharmakokinetik und den Nebenwirkungen des Melphalans analysiert worden sind. Nach Auswertung der Studiendaten konnte jedoch kein signifikanter Zusammenhang zwischen medizinischen und funktionellen Daten und den analysierten Polymorphismen hergestellt werden. Die Entstehung von Resistenzen gegenüber verabreichten Arzneistoffen stellt ein großes Problem bei der Chemotherapie von malignen Erkrankungen dar. Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es anhand von Tumorzelllinien zu untersuchen welche Bedeutung der Membrantransport für die Toxizität von Melphalan hat. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, dass die Toxizität von Melphalan im Wesentlichen durch den Membrantransport bestimmt wird. Dabei scheint vor allem der Auswärtstransport von Melphalan, über so genannte Multidrug-Resistenztransporter, eine entscheidende Rolle bei der Resistenzentstehung gegenüber Melphalan zu spielen.