Onkogenomische Aspekte Zytokin-assoziierter Signaltransduktion

Abstract

Die derzeitige Therapie von Lymphompatienten ist mit einer hohen Belastung an Nebenwirkungen sowie Therapie-assoziierten Sekundärneoplasien verbunden. Ebenfalls sind Risikofaktoren, die den Verlauf der Erkrankungen beeinflussen, unzureichend definiert. Um eine Verbesserung der Therapie zu erreichen, müssen biologische Faktoren identifiziert werden, die Einfluss auf die Lymphomerkrankung nehmen und als Ziele in der Therapie dienen können. In dieser Arbeit wurden unter diesen Aspekten Zytokine und die respektive Signaltransduktion über den Jak-STAT-Signalweg untersucht. Im ersten Teil konnte die Aktivierung der Janus-Kinasen in den Zelllinien des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL) nachgewiesen werden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Hemmung des Chaperon HSP90 durch das Geldanamycin-Derivat 17-AAG oder RNA-Interferenz gegen HSP90 zu einer Hemmung des Jak-STAT-Signalwegs einhergehend mit einer reduzierten Proliferation der cHL-Zellen führt. Im zweiten Teil der Arbeit konnten durch Genexpressionsanalysen Zielgene von STAT6 im cHL identifiziert und teilweise validiert werden. Unter diesen Genen sind vor allem der Transkriptionsfaktor IRF4, die IL-13-Rezeptoruntereinheit IL13Ra1, die Rezeptortyrosinkinase EphB1 und die Proteinphosphatase PTPRK zu erwähnen. Diese Faktoren könnten mit dem malignen Phänotyp der Zellen verbunden sein und neue Ziele im Sinne einer Therapieoptimierung werden. Im dritten Teil der Arbeit konnte eine Korrelation zwischen vererbten Variationen in Zytokin- und Zytokinrezeptorengenen und dem Verlauf von Lymphomerkrankungen dargestellt werden. Hierbei ergab sich für die distale IL-10 Promotorgenvariation IL-10-7400Del ein schlechterer Krankheitsverlauf für Patienten mit malignen NHL und ein besserer Krankheitsverlauf für Patienten mit DLBCL, die eine IL-4-Rezeptor alpha Genvariante tragen. Es muss nun in zusätzlichen Studien geprüft werden, ob diese Variationen als prognostische Marker zusätzlich zum International Prognostic Index einsetzbar sind. Die Ergebnisse dieser Arbeit belegen die Bedeutung von Zytokinen und ihrer Signaltransduktion im Sinne einer Entwicklung neuer Therapien und der Risikoabschätzung von Lymphompatienten.