Charakterisierung von Mikrogliafunktionen im Simianen Immundefizienzvirus (SIV) - Rhesusaffentiermodell für AIDS

Abstract

Rund 60% der HIV-infizierten Patienten sind von neurologischen und psychiatrischen Symptomen betroffen. Die unter dem Begriff HIV-1 assoziierte Demenz zusammengefassten motorischen und kognitiven Einschränkungen, sowie Verhaltsänderungen, lassen sich durch einen signifikanten Funktionsverlust der Neuronen erklären. Als Ursachen werden die Freisetzung neurotoxischer Faktoren von infizierten Mikrogliazellen, Makrophagen und Astrozyten, sowie neurotoxische HIV-1 Proteine vermutet. Für Studien der neurodegenerativen Prozesse repräsentiert die Infektion von Rhesusaffen mit dem Simianen Immundefizienzvirus das wichtigste Tiermodell. Den Mikrogliazellen als immunkompetenten Zellen des ZNS und gleichzeitige Zielzellen einer produktiven HIV-1 Infektion wird eine zentrale Funktion in der Pathogenese zugeordnet. Mikrogliazellen wurden zusammen mit anderen Leukozytenpopulationen aus dem Gehirn isoliert und die Expression verschiedener Oberflächenmoleküle mit Hilfe der polychromatischen Durchflusszytometrie bestimmt. Neben schon bekannten Oberflächenantigenen konnte die Expression von weiteren neun Antigenen auf den Mikrogliazellen nachgewiesen werden. In den infizierten Tieren kommt es zu einer höheren Expression vieler Oberflächenantigene sowie zu einer de novo Expression von CD45RB, CD69, CD86 und CD95, was auf eine erhöhte Aktivierung der Mikroglia hinweist. Die Expression einzelner Oberflächenmoleküle, wie dem MHCII, korreliert mit der Viruslast in den Mikrogliazellen. Intrazellulär wurde die Transkription Interferon induzierter Gene und des antiretroviralen Faktors APOBEC3G im Gehirngewebe und in Mikrogliazellen mit Hilfe der Echtzeit PCR untersucht. Diese zeigen ebenfalls eine positive Korrelation zur Viruslast. Neben den Mikrogliazellen konnten in allen Tieren Makrophagen und eine kleine Population infiltrierender Lymphozyten detektiert werden. Die Zusammensetzung der Lymphozyten im Gehirn unterscheidet sich signifikant von der im Blut. Die Anteile der NK-Zellen und der gd positiven T-Zellen sind erhöht. Beide werden der angeborenen Immunantwort zugeordnet. Parallel ist aber auch der Anteil der Effektor-T-Zellen im Vergleich zur Peripherie erhöht. Nach Infektion kommt es zu einem signifikanten Verlust der CD16 positiven NK-Zellen und einem signifikanten Anstieg der CD8 positiven Effektor-T-Zellen.