Pathomechanismen der sporadischen Einschlusskörperchenmyositis

Abstract

Bei der sporadischen Einschlusskörperchenmyositis handelt es sich um die häufigste erworbene Myopathie bei Patienten über dem 50. Lebensjahr. Histologisch charakteristisch sind Akkumulationen von abberanten Proteinen wie β-Amyloid und hyperphosphoryliertem Tau, aber auch ausgeprägte entzündliche Reaktionen der Muskelfasern, wodurch diese selbst dazu beitragen von zytotoxischen T-Zellen attackiert zu werden. Allerdings ist bisher unzureichend verstanden, ob es einen Zusammenhang zwischen den entzündlichen und degenerativen Pathomechanismen bei der sIBM gibt, oder es sich um unabhängig von einander auftretende Phänomene handelt. Bis heute gibt es noch keine effektive Behandlungsmöglichkeit für diese schwerwiegende Erkrankung. Im Rahmen dieser Arbeit konnte erstmalig ein in vitro Model für entzündlichen Zellstress generiert werden, in dem es nicht nur zur Überexpression von entzündlichen Markern kommt, sondern sich auch die Überexpression von degenerativen Markern, insbesondere APP anschließt, gefolgt von der Akkumulation von β-Amyloid. Die anhand dieses Modells durchgeführten Zellstress- und Zelltoduntersuchungen belegen eine Entzündungs-bedingte iNOS Induktion sowie NO-Produktion, die im engen Zusammenhang mit Zellstress und nekrotischen Zelltod stehen. Dies konnte durch eine gezielte iNOS Blockade unterdrückt werden. Des Weiteren konnte erstmalig eine zytokinbedingte Hochregulation von BACE1 in vitro belegt werden. Durch siRNA-vermittelten knock down ließ sich die Akkumulation von β-Amyloid im entzündlichen Milieu verhindern. Hierdurch kam es zu einem deutlichen Rückgang von sIBM-relevanten Entzündungs- und Degenerationsmarkern sowie zur Abschwächung des Zytokin-induzierten Zelltodes. Dagegen zeigten sich nach adenoviraler APP-Überexpression keine Veränderungen in der mRNA- oder Proteinexpression von sIBM relevanten Markern. Ebenfalls scheinen Muskelzellen der sIBM Patienten nicht prädisponiert dafür zu sein, sensitiver auf entzündliche Stimuli zu reagieren, als Zellen anderer Patienten oder Kontrollen. Die Daten dieser Arbeit belegen einen direkten Zusammenhang zwischen entzündlichem Zellstress und der β-Amylid assoziierten Degeneration im Muskel, wobei die chronische Entzündung als wesentlicher Faktor für die Überexpression von APP und Akkumulation von β-Amyloid im Skelettmuskel der Patienten postuliert werden kann.