Untersuchungen zur Funktion des basischen Helix-Loop-Helix (bHLH)-Transkriptionsfaktors ME2 bei Lern- und Gedächtnisprozessen in der Maus

The function of the basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor ME2 in learning and memory processes in the mouse

by Magdalena Marta Brzózka
Doctoral thesis
Date of Examination:2008-10-31
Date of issue:2009-08-20
Advisor:Prof. Dr. Ralf Heinrich
Referee:Prof. Dr. Klaus-Armin Nave
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AD69-F

 

 

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Description:Dissertation

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Abstract

English

ME2 (Tcf4) belongs to the basic helix-loop-helix (bHLH) transcription factor family, activates transcription of target genes by binding to so-called E-boxes elements and its mRNA expression is sustained in the adult central nervous system (CNS). Because ME2 heterozygous knockout mice have no obvious phenotype and ME2-null mutant mice die perinatally, we generated transgenic mice overexpressing ME2 postnataly in the forebrain to investigate its possible function in the plasticity of the adult CNS. A detailed histological analysis revealed no detectable developmental dysfunction upon postnatal overexpression of ME2. We demonstrate that ME2 overexpressing transgenic mice display profound strain independent deficits in contextual and cued fear conditioning. Moreover, we showed that ME2 interacts in vivo with neurogenic bHLH factors of the NeuroD family NDRF and NeuroD. In summary, our data show that ME2 plays an important role in fear memory formation and likely acts in concert with other bHLH transcription factors to regulate neuronal plasticity processes at the level of transcription, possibly in circadian manner.
Keywords: Transcription factors; plasticity; learning and memory; fear conditioning

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ME2 (Tcf4) gehört zu der Familie der basischen Helix-Loop-Helix (bHLH) Transkriptionsfaktoren und aktiviert die Transkription von Zielgenen mittels Bindung an E-Boxen. Die ME2 mRNA-Expression bleibt in adulten zentralen Nervensystem (ZNS) erhalten. Da heterozygote ME2-knockout-Mäuse keinen offensichtlichen Phänotyp und ME2-null-Mutantmäuse eine perinatale Mortalität zeigen, haben wir eine transgene Mausmutante etabliert, die ME2 postnatal im Vorderhirn überexprimiert um dessen Funktion in der adulten Plastizität des ZNS zu untersuchen. Eine detaillierte histologische Analyse ließ aufgrund der Überexpression von ME2 keine nachweisbaren Entwicklungsstörungen erkennen. Wir konnten nachweisen, dass die transgene ME2-überexprimierenden Mäuse ausgeprägte und Stamm-unabhängige Defizite in der kontextuellen und Ton-Vermittelten Angst-Konditionierung aufweisen. Darüber hinaus zeigten wir, dass ME2 mit Transkriptionsfaktoren der NeuroD-Familie, NeuroD und NDRF, in vivo interagiert. Zusammengefasst zeigt die vorliegende Studie, dass ME2 einen wichtigen Faktor in Angstgedächtnisbildung darstellt und zusammen mit den anderen bHLH-Transkriptionsfaktoren die neuronale Plastizität auf der Transkriptionsebene, möglicherweise Tageszeitabhängig, reguliert.
Schlagwörter: Transkriptionsfaktoren; Plastizität; Lernen und Gedächtnis; Angstkonditionierung
 
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