Die Bedeutung der Proteine 4.1G und 4.1N für den Aufbau und die Funktion glutamaterger Synapsen
The role of proteins 4.1G and 4.1N for the composition and function of glutamatergic synapses
by Friederike Wolk
Date of Examination:2009-07-09
Date of issue:2009-09-14
Advisor:Prof. Dr. Ralf Heinrich
Referee:Prof. Dr. Oliver Einsle
Persistent Address:
http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AD72-A
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Description:Dissertation
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Abstract
English
In the present study, the role of proteins 4.1G and 4.1N for the synaptic localisation of AMPA receptors and neurotransmission at glutamatergic synapses in the mouse brain has been examined. AMPA-type glutamate receptors mediate fast excitatory synaptic transmission in the brain and their transport to the synapse as well as their surface expression at the postsynaptic membrane are prerequisites for fast neurotransmission. Within the PSD, a protein machinery exists that regulates synaptic targeting of AMPA receptors. It consists of several types of specialized scaffolding proteins and proteins 4.1G and 4.1N are thought to be a part of this complex. Proteins 4.1G and 4.1N have been identified as interaction partners of the AMPA receptor subunits GluR1 and GluR4. Because of their characteristic protein structure they have been suggested to regulate synaptic trafficking of the AMPA receptor subunits GluR1 and GluR4 and therefore to play a crucial role in glutamatergic synaptic transmission. While the lack of other AMPA receptor binding proteins like stargazing and γ-8 leads to a massive impairment of synaptic transmission, in this study there were no disturbances detectable in synaptic transmission or synaptic plasticity in electrophysiological experiments on 4.1G/N double mutants. Differences in synaptosomal expression levels of AMPA receptor subunits in 4.1G/N double mutants point to a role of proteins 4.1G and 4.1N in the recruitment of AMPA receptors from perisynaptic locations to the PSD and therefore for the composition of glutamatergic synapses. However, as glutamatergic synaptic transmission is not perturbed, this function is not relevant. Interestingly, in contrast to previously existing predictions, the present study indicates that proteins 4.1G and 4.1N are generally dispensable for the proper function of glutamatergic synapses. It is possible that the lack of phenotypic changes in glutamatergic synapses of 4.1G/N double mutants is due to redundancy of these proteins with other postsynaptic scaffold proteins or with other 4.1 isoforms like protein 4.1B.
Keywords: synaptic transmission; AMPA receptor; 4.1 proteins; PSD; hippocampus; cerebellum
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In der vorliegenden Arbeit wurde in 4.1G/N-Doppelmutanten die Bedeutung der Proteine 4.1G und 4.1N für die synaptische Lokalisation von AMPA-Rezeptoren und für die synaptische Transmission in glutamatergen Synapsen des Gehirns der Maus untersucht. AMPA-Rezeptoren vermitteln die exzitatorische synaptische Transmission im Gehirn und ihr Transport in die Synapse sowie ihre Lokalisation an der postsynaptischen Membran stellen Voraussetzungen für eine schnelle Signalweiterleitung dar. Innerhalb der PSD regulieren Mitglieder eines weit verzweigten Netzwerkes aus verschiedenen Proteinen die Rezeptor-Dichte an der postsynaptischen Membran. Dazu zählen die Proteine 4.1G und 4.1N, die als Interaktionspartner der AMPA-Rezeptor-Untereinheiten GluR1 und GluR4 identifiziert wurden. Aufgrund ihrer charakteristischen Proteinstruktur wird vermutet, dass die Proteine 4.1G und 4.1N eine entscheidende Bedeutung für den Transport von GluR1 und GluR4 an die postsynaptische Membran und somit für die synaptische Transmission glutamaterger Synapsen haben. Während die Abwesenheit anderer AMPA-Rezeptor-bindender Proteine wie Stargazin und γ-8 zu drastischen Beeinträchtigungen der synaptischen Transmission führt, wurden in elektrophysiologischen Experimenten dieser Arbeit an 4.1G/N-Doppelmutanten weder eine veränderte synaptische Transmission noch eine veränderte synaptische Plastizität gefunden. Veränderungen im Aufbau glutamaterger Synapsen bei 4.1G/N-Doppelmutanten deuten auf eine Rolle der Proteine 4.1G und 4.1N bei der Rekrutierung von AMPA-Rezeptoren von perisynaptischen Bereichen in die PSD und somit für den Aufbau glutamaterger Synapsen hin. Allerdings ist diese Funktion aufgrund der unveränderten glutamatergen synaptischen Transmission in 4.1G/N-Doppelmutanten funktionell ohne Folgen. Entgegen bestehender Vermutungen spielen die Proteine 4.1G und 4.1N überraschenderweise keine essentielle Rolle für die Funktion der glutamatergen Synapsen und sind vermutlich! aufgrund von Kompensationsmechanismen für die synaptische Transmissio n in 4.1G/N-Doppelmutanten entbehrlich. Neben einer Kompensation durch andere AMPA-Rezeptor-bindende Proteine ist eine Redundanz innerhalb der 4.1-Proteinfamilie und somit eine Kompensation durch Protein 4.1B die wahrscheinlichste Ursache für die Abwesenheit funktioneller phänotypischer Veränderungen in 4.1G/N-Doppelmutanten.
Schlagwörter: synaptische Transmission; AMPA-Rezeptor; 4.1 Proteine; PSD; Hippocampus; Cerebellum
