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Genetische Variabilität in der phagozytären NAD(P)H-Oxidase: Funktionelle Charakterisierung und Bedeutung für die Zytostatika-Therapie

dc.contributor.advisorKramer, Wilfried PD Dr.de
dc.contributor.authorHoffmann, Marionde
dc.date.accessioned2012-04-16T14:52:52Zde
dc.date.available2013-01-30T23:50:35Zde
dc.date.issued2010-01-05de
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-AD86-Dde
dc.description.abstractKardiotoxizität ist eine schwere Nebenwirkung bei einer Doxorubicin-haltigen Chemotherapie wie sie bei malignen Tumoren und Leukämien eingesetzt wird und 6% der Patienten entwickeln eine schwere irreversible Herzinsuffizienz. Das variable Auftreten dieser Nebenwirkung lässt vermuten, dass ihre Entwicklung durch genetische Komponenten beeinflusst wird. Wichtige Wirkungen und Nebenwirkungen des Doxorubicins werden über reaktive Sauerstoffspezies (ROS) vermittelt. Daher könnten Varianten in Genen, welche in Zusammenhang mit der Bildung und Detoxifikation von ROS stehen, sowohl für das Ansprechen als auch für die Nebenwirkungen einer Doxorubicin-Therapie eine wichtige Rolle spielen. Nach den Ergebnissen einer Assoziationsstudie sind Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) in Genen des multimeren Superoxid-produzierenden Enzyms NAD(P)H-Oxidase an der Entstehung einer Doxorubicin-vermittelten Herzinsuffizienz beteiligt. Ausgehend von diesen Hinweisen sollte in dieser Dissertation die genetische Variabilität der phagozytären NAD(P)H-Oxidase in Bezug auf Genexpression, Enzymaktivität und klinische Bedeutung umfassend dargestellt werden. Die genetische Variabilität in fünf Untereinheiten der NAD(P)H-Oxidase wurde durch insgesamt 53 tagging SNPs erfasst. Die funktionellen Messungen erfolgten an isolierten Leukozyten gesunder Probanden. Ein klinischer Bezug wurde mit Doxorubicin-induzierter bzw. idiopathischer Herzinsuffizienz sowie mit dem Therapieverlauf einer Doxorubicin-haltigen Chemotherapie hergestellt. Gezeigt werden konnte die funktionelle und klinische Bedeutung der Genvariante 640A>G in der untranslatierten 3 -Region des CYBA-Gens. Dabei ging das G-Allel sowohl mit einer erniedrigten Genexpression auf mRNA- und Proteinebene als auch mit einer verminderten Enzymaktivität in Leukozyten einher. Weitere Versuche an lymphoblastoiden Zelllinien ergaben, dass G-Allel-tragende Transkripte schneller abgebaut werden und in heterozygoten Zellen unterrepräsentiert sind. Außerdem zeigten Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen nach Doxorubicin-haltiger CHO(E)P-Therapie für den GG-Genotyp eine schlechtere Prognose bezüglich des ereignisfreien Überlebens und Gesamtüberlebens. Ein weiterer SNP in der Promotorregion des NCF4-Gens war sowohl mit der Entwicklung einer chronischen Doxorubicin-vermittelten Kardiomyopathie assoziiert als auch mit einem erhöhten Risiko für eine idiopathische Herzinsuffizienz. Der Nachweis der kausalen Funktionalität dieser beiden Varianten und deren klinische Relevanz sollte Gegenstand weiterer Untersuchungen sein.de
dc.format.mimetypeapplication/pdfde
dc.language.isogerde
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/3.0/de
dc.titleGenetische Variabilität in der phagozytären NAD(P)H-Oxidase: Funktionelle Charakterisierung und Bedeutung für die Zytostatika-Therapiede
dc.typedoctoralThesisde
dc.title.translatedGenetic variability of phagocytic NAD(P)H oxidase: functional characterisation and impact on chemotherapyde
dc.contributor.refereeKramer, Wilfried PD Dr.de
dc.date.examination2008-04-23de
dc.subject.dnb570 Biowissenschaften, Biologiede
dc.description.abstractengCardiotoxicity is a severe side effect of doxorubicin-containing chemotherapy as used in the treatment of several tumors and leukemia and up to 6% of treated patients develop congestive heart failure. The high inter-individual variability of this side effect suggests involvement of genetic components. Both, effects and side effects of doxorubicin are mediated by reactive oxygen species (ROS). Therefore, genetic variants in relation to production and detoxification of ROS might impact efficacy and adverse events of chemotherapy with doxorubicin. According to a recent association study, single nucleotide polymorphisms (SNPs) in genes coding for phagocytic NAD(P)H oxidase subunits might contribute to the risk of doxorubicin-induced cardiotoxicity. Based on these data, the aim of this thesis was to comprehensively assess the relation of phagocytic NAD(P)H oxidase genetic variability with gene expression, enzyme activity and clinical relevance. The genetic analysis covered 53 tagging SNPs in five subunits of phagocytic NAD(P)H oxidase. Functional measurements were performed with isolated leucocytes of healthy volunteers. In addition, these SNPs were determined in patients with doxorubicin-induced and idiopathic cardiomyopathy and their potential impact on outcome of doxorubicin-containing chemotherapy in Non-Hodgkin lymphoma patients was evaluated. As major result, functional and clinical importance of the SNP 640A>G in the 3 -untranslated region of the CYBA gene could be demonstrated. The G-allele was associated with reduced gene expression on mRNA- and protein level and decreased enzyme activity. Further investigations in lymphoblastoid cell lines demonstrated that transcripts bearing the G-allele were less expressed and exhibited reduced stability compared to the A-allele. Clinically important, patients suffering from Non-Hodgkin lymphomas and treated with doxorubicin CHO(E)P regimen had a significantly poorer outcome when carrying 640GG-genotype. Another SNP in the promoter region of the NCF4 gene was associated with an increased risk to develop both doxorubicin-induced and idiopathic heart failure. Proof of functional causality of both SNPs and more detailed assessment of their real clinical relevance should be addressed in further investigations.de
dc.contributor.coRefereeHardeland, Rüdiger Prof. Dr.de
dc.subject.topicMathematics and Computer Sciencede
dc.subject.gerNAD(P)H-Oxidasede
dc.subject.gerSNPde
dc.subject.gerDoxorubicinde
dc.subject.gerCHO(E)Pde
dc.subject.gerNon-Hodgkin-Lymphomade
dc.subject.gerKardiotoxizitätde
dc.subject.gerCYBAde
dc.subject.engNAD(P)H oxidasede
dc.subject.engSNPde
dc.subject.engdoxorubicinde
dc.subject.engCHO(E)Pde
dc.subject.engNon-Hodgkin lymphomade
dc.subject.engcardiotoxicityde
dc.subject.engCYBAde
dc.subject.bk42.2de
dc.identifier.urnurn:nbn:de:gbv:7-webdoc-2326-5de
dc.identifier.purlwebdoc-2326de
dc.affiliation.instituteBiologische Fakultät inkl. Psychologiede
dc.subject.gokfullWA 000: Biologiede
dc.identifier.ppn618846298de


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