Charakterisierung der angeborenen Immunantwort in SIV-infizierten Rhesusaffen

Abstract

A3G und A3F repräsentieren Bestandteile der angeborenen Immunantwort, die in der Lage sind, die HIV-Replikation zu inhibieren. Aus der beschriebenen Literatur ergeben sich teilweise widersprüchliche Resultate. Einige Studien zeigten, dass eine erhöhte APOBEC3-Expression mit einer verringerten Virusbeladung HIV-Infizierter einhergeht, wohingegen andere Untersuchungen diesen Zusammenhang nicht belegen konnten. Somit ist letztendlich die Rolle der antiviralen Aktivität der APOBEC3-Proteine in der Pathogenese HIV-infizierter Individuen ungeklärt. Aus diesem Grund befasste sich die vorliegende Arbeit mit den Auswirkungen der APOBEC3-Expression auf den Krankheitsverlauf SIV-infizierter Rhesusaffen, dem wichtigsten Tiermodell für AIDS. Dafür wurden die A3G- und A3F-Transkriptionsraten zu verschiedenen Zeiten im Krankheitsverlauf mit real-time-PCR in einigen Zellpopulationen des Blutes sowie in den Zellen der Lymphknoten bestimmt. In diesen Untersuchungen ergab sich ein eindeutiger Zusammenhang zwischen APOBEC3-Expression und Virusbeladung. So wiesen Makaken, die am längsten überlebten die höchste APOBEC3-Expression, auch auf Proteinebene, und die niedrigste Virusbeladung auf. Es ist wahrscheinlich, dass diese erhöhte APOBEC3-Expression in den Langzeitüberlebenden zur Reduktion der Virusbeladung beitrug und somit den Krankheitsverlauf günstig beeinflusste, was sich in der Erhöhung der Überlebensdauer widerspiegelte. Allerdings war es nicht möglich, anhand der APOBEC3-Werte zu frühen Zeitpunkten im Infektionsverlauf eine Aussage über die zukünftige Progression eines Tieres zu machen. Dafür stellt nach wie vor die Virusbeladung ein verlässlicher Marker dar. Der direkte Zusammenhang zwischen der A3G- und der A3F-Expression bei SIV-infizierten Makaken legte ferner eine koordinierte Induktion der Transkription beider Gene durch infektionsspezifische Faktoren nahe. In einer Vielzahl von Studien wurde die Rolle von Interferonen im viralen Infektionsverlauf belegt. Daher haben wir im Verlauf der SIV-Infektion die APOBEC3-Expression über die Messung zweier Interferon-induzierter Gene (MxA und IP-10) in Bezug zur Interferonantwort gesetzt. In der akuten Phase fanden wir einen direkten Zusammenhang zwischen der A3G- und der MxA-Expression. Dagegen hatten Tiere in der chronischen Infektionsphase mit hoher MxA-Expression eine reduzierte APOBEC3-Transkription. Bei Rhesusaffen mit AIDS zeigte sich, vergleichbar zur Primärinfektion, wieder eine direkte Korrelation zwischen A3G und MxA. Diese Resultate lassen vermuten, dass Typ-I-Interferone zumindest während der akuten Phase eine Rolle bei der Induktion der APOBEC3-Expression spielen. Später im Infektionsverlauf tragen eher andere Faktoren zum Anstieg der APOBEC3-Expression bei. So hatten fast alle der hier untersuchten LTNPs protektive Mamu-Allele. Es ist bekannt, dass über diese Allele eine starke antivirale Immunantwort induziert werden kann. Neben der erhöhten APOBEC3-Expression liefert also möglicherweise auch eine effektive T-Zellantwort einen wesentlichen Beitrag zum Langzeitüberleben. Darüber hinaus ging aus der Immunisierungsstudie hervor, dass es möglich ist, die APOBEC3-Expression durch Immunisierung zu erhöhen und damit die Virusbeladung zu reduzieren. Die Ergebnisse dieser Doktorarbeit verdeutlichen einen wesentlichen Beitrag der APOBEC3-Gene auf den Verlauf einer Immundefizienzvirusinfektion. Eine gezielte Induktion dieser antiretroviralen Proteine, z.B. durch bestimmte Immunisierungsstrategien, eröffnet möglicherweise neue therapeutische Wege, das Krankheitsgeschehen günstig zu beeinflussen.