Neuroprotektion und Neurorestauration im MPTP Modell der Parkinson Erkrankung

Abstract

Parkinson ist die häufigste neurodegenerative Erkrankung der Basal Ganglien und ist charakterisiert durch den progressiven Verlust dopaminerger Neurone in der substantia nigra pars compacta (SNpc). Der glial cell line-derived neurotrophic factor (GDNF) ist in präklinischen Studien als wichtiger Differenzierungs- und Überlebensfaktor für dopaminerge Neurone des Mittelhirnes identifiziert worden, jedoch hat seine Anwendung in klinischen Studien inkonistente Wirkung gezeigt. Aktuelle gentherapeutische Ansätze, in denen neurotrophe Faktoren neuronal exprimiert werden, könnten essentielle Sicherheitskriterien für zukünftige Strategien unter Verwendung höherer Dosierungen an jüngeren Patienten nicht erfüllen. Da neurotrophe Faktoren potente Modulatoren neuronaler Physiologie sind und daher, falls vorhanden in Hirnregionen, die nicht durch Parkinson betroffen sind, unerwünschte Nebeneffekte hervorrufen, scheint es vorteilhaft ihren Einfluss auf den unmittelbaren Bereich der betroffenen Hirnareale zu begrenzen. In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob adeno-associated virus (AAV)-5 Vektoren, injiziert ins Striatum von C57Bl/6-J Mäusen in hoher und niedriger Titerkonzentration, neuronale oder astrozytäre Produktion von GDNF hervorrufend, unterschiedliche Einflüsse auf die protektive und neurorestaurierende Wirkung von GDNF im 1-Methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin (MPTP) Maus Modell der Parkinson Erkrankung zeigen. Die unilaterale, striatale Vektorapplikation resultierte in der Bereitstellung von biofunktionalem GDNF im Striatum und der SN beider Hirnhemisphären, wenn GDNF in Neuonen exprimiert worden ist; dies spricht somit für eine Verteilung von neuronalem GDNF abseits der Vektorapplikation. Im Gegensatz hierzu konnten die Effekte von GDNF durch die Expression in Astrozyten auf die injizierte Hemisphäre beschränkt werden. Astrozytäre GDNF Expression zeigte neuroprotektive Effekte unter Einsatz der niedrigen Titer Dosierung und repräsentiert somit eine sichere Alternative zu der aktuellen Gentherapiestrategie für Parkinson. Höhere Konzentrationen von GDNF übermitteln Signale wahrscheinlich durch zusätzliche, als die prototypischen rearranged during transfection (RET) und glycosyl phosphatidylinositol linked GDNF family (GFR)α Rezeptoren. Jedoch ergab die Verwendung von Mäusen mit einer Gewebe-spezifischen Ablation des Ret codierenden Gens (DAT-Retlx/lx Mäuse), dass es keine Alternative zu einer intakten GDNF-RET-vermittelten Signaltransduktion im nigrostriatalen System für das protektive Potential von GDNF nach MPTP Intoxikation gibt.