Role of miRNAs in Oligodendrocyte Development

Abstract

MicroRNAs (miRNAs) sind entscheidend für die Regulation von unterschiedlichen Prozessen in der Zellbiologie. Die Funktion von miRNAs im Zentralen Nervensystem (ZNS) und besonders in Gliazellen ist jedoch weitgehend unbekannt. Im ZNS werden Oligodendrozyten für die Myelinisierung der Axone benötigt. In frühen Stadien der ZNS Entwicklung und Reifung werden Zellen der oligodendroglialen Entwicklungslinie im Überschuss produziert, um eine ausreichende Myelinisierung des ZNS sicherzustellen. Spezifische Programme in der Genregulierung werden für die Proliferation, Differenzierung und Apoptose der Oligodendrozyten benötigt. Wir untersuchten, ob miRNAs, durch die Regulierung von wichtigen Entwicklungsgenen, an diesem Prozess beteiligt sind. Wir generierten Oligodendrozyten-spezifische Dicer Knock-Out Mäuse um die allgemeine Wirkung von miRNAs auf Oligodendrozyten in vivo zu untersuchen. Die Expression von ausschließlich nicht funktionsfähigen miRNAs resultierte in einer verminderten Anzahl an Oligodendrozyten. Microarray Profilanalysen von primären Oligodendrozyten zeigten, dass das miRNA Cluster der miR-17~92 Familie stark in den Zellen der oligodendroglialen Entwicklungslinie angereichert ist. Genetisch modifizierte Mäuse mit einer Oligodendrozyten-spezifischen Deletion des miR-17~92 Clusters zeigten ebenfalls eine reduzierte Anzahl an Oligodendrozyten. Wir haben herausgefunden, dass eine verstärkte Expression des miR-17~92 Clusters die Zellproliferation der Oligodendrozyten fördert. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass die Proliferation durch die miR-19b und dem damit verbundenden Einfluss auf den Akt Signalweg reguliert wird. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass miRNAs eine essentielle Rolle in der Regulation der Anzahl der Oligodendrozyten spielen und dass das miR-17~92 Cluster entscheidend an diesem Prozess beteiligt ist, indem es die Zellproliferation der oligodendroglialen Entwicklungslinie beeinflusst.