Role of miRNAs in Oligodendrocyte Development
Die Rolle der miRNAs in der Entwicklung der Oligodendrozyten
Holger Budde
Doctoral thesis
Date of Examination:
2010-07-05
Date of issue:
2010-09-10
Advisor:
Feußner, Ivo Prof. Dr.
Referee:
Simons, Mikael Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ADBB-A
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budde.pdf
Size:
2,4 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
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Abstract
English
MicroRNAs (miRNAs) are important for the regulation of various processes in cell biology. However, the function of miRNAs in the central nervous system and especially in glial cells is still poorly understood. Oligodendroglial cells in the CNS are required for the myelination of the axonal tracts. At initial stages of CNS development and maturation, cells of the oligodendroglial lineage are produced in great excess to ensure sufficient myelination of the CNS. Specific gene regulation programs are required for proliferation, differentiation and apoptosis of oligodendrocytes. We determined whether miRNAs are participating in these processes by regulating important developmental genes. We generated oligodendrocyte-specific Dicer knock-out mutant mice to show the general impact of miRNAs on oligodendrocytes in vivo. The depletion of mature miRNAs resulted in a decreased oligodendrocyte cell number. Microarray profiling of primary oligodendrocytes revealed that the miR-17~92 family of miRNA cluster is highly enriched in the cells of the oligodendroglial lineage. Mutant mice with oligodendrocyte-specific deletion of the miR-17~92 cluster also revealed a reduction of oligodendrocyte cell number. In gain of function experiments we found that the expression of the miR-17~92 cluster promotes oligodendrocyte cell proliferation. Furthermore, we could show that the proliferation is regulated by miR-19b and its influence on the Akt signalling pathway. Together these findings illustrate that miRNAs play essential roles in the regulation of oligodendrocyte cell number and that the miR-17~92 cluster is crucial in this process by influencing the cell proliferation of the oligodendroglial lineage.
Keywords: Oligodendrocytes; Proliferation; Dicer; miRNA; miR-17-92; Mouse
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MicroRNAs (miRNAs) sind entscheidend für die Regulation von unterschiedlichen Prozessen in der Zellbiologie. Die Funktion von miRNAs im Zentralen Nervensystem (ZNS) und besonders in Gliazellen ist jedoch weitgehend unbekannt. Im ZNS werden Oligodendrozyten für die Myelinisierung der Axone benötigt. In frühen Stadien der ZNS Entwicklung und Reifung werden Zellen der oligodendroglialen Entwicklungslinie im Überschuss produziert, um eine ausreichende Myelinisierung des ZNS sicherzustellen. Spezifische Programme in der Genregulierung werden für die Proliferation, Differenzierung und Apoptose der Oligodendrozyten benötigt. Wir untersuchten, ob miRNAs, durch die Regulierung von wichtigen Entwicklungsgenen, an diesem Prozess beteiligt sind. Wir generierten Oligodendrozyten-spezifische Dicer Knock-Out Mäuse um die allgemeine Wirkung von miRNAs auf Oligodendrozyten in vivo zu untersuchen. Die Expression von ausschließlich nicht funktionsfähigen miRNAs resultierte in einer verminderten Anzahl an Oligodendrozyten. Microarray Profilanalysen von primären Oligodendrozyten zeigten, dass das miRNA Cluster der miR-17~92 Familie stark in den Zellen der oligodendroglialen Entwicklungslinie angereichert ist. Genetisch modifizierte Mäuse mit einer Oligodendrozyten-spezifischen Deletion des miR-17~92 Clusters zeigten ebenfalls eine reduzierte Anzahl an Oligodendrozyten. Wir haben herausgefunden, dass eine verstärkte Expression des miR-17~92 Clusters die Zellproliferation der Oligodendrozyten fördert. Weiterhin konnten wir nachweisen, dass die Proliferation durch die miR-19b und dem damit verbundenden Einfluss auf den Akt Signalweg reguliert wird. Zusammenfassend zeigen diese Ergebnisse, dass miRNAs eine essentielle Rolle in der Regulation der Anzahl der Oligodendrozyten spielen und dass das miR-17~92 Cluster entscheidend an diesem Prozess beteiligt ist, indem es die Zellproliferation der oligodendroglialen Entwicklungslinie beeinflusst.
Schlagwörter: Oligodendrozyten; Proliferation; Dicer; miRNA; miR-17-92; Maus
