The Diversity of TLR4-triggered Responses in Mouse Microglia
Die Diversität TLR4-getriggerter Reaktionen in Mikroglia der Maus
Tommy Regen
Doctoral thesis
Date of Examination:
2010-09-06
Date of issue:
2010-10-08
Advisor:
Hanisch, Uwe-Karsten Prof. Dr.
Referee:
Brück, Wolfgang Prof. Dr.
Referee:
Wouters, Fred Prof. Dr.
Referee:
Simons, Mikael Prof. Dr.
Persistent Address: http://hdl.handle.net/11858/00-1735-0000-0006-ADBF-2
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regen.pdf
Size:
3,7 MB
Format:
PDF
Description:
Dissertation
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Abstract
English
Microglia are the major immunocompetent effector cells of the CNS. Steadily monitoring their neighborhood they are always ready to transform to activated states upon encounters with danger-spelling signals provided by the sudden presence, abnormal concentration or an unusual molecular format of certain factors. Amongst a variety of receptors, microglia employ Toll-like receptors (TLRs) and their dual function for detecting exogenous as well as endogenous threats. TLR stimulation in microglia causes an innate immune reaction aiming at the protection of the CNS as well as promoting the repair of damaged tissue. Among the TLR family, TLR4 represents a specialized member because of its engagement with both of the major TLR signaling routes depending on the signaling adaptor molecules MyD88 and TRIF, respectively. This study aimed at deciphering the microglial response to bacterial LPS as the prototypic TLR4 agonist. We found microglia to differentially respond to structural variants of LPS as they come with different bacterial strains, thereby revealing a critical role for the co-receptor CD14. We could further show that microglial TLR(4) responses are organized in a complex fashion depending on the "strength" of the signal. Moreover, these responses are highly sensitive to modulation by secondary immune and non-immune signals. Finally, we demonstrated that microglial TLR(4) signaling undergoes reorganization during CNS maturation and acquires distinct functional profiles in different anatomical regions/populations. Together, these data argue for the versatility of the microglial TLR4 signaling, as being also subject to a high degree of regulation and (re)organization and as being instructed and required by the special conditions of the CNS.
Keywords: microglia; TLR; TLR4; LPS
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Mikroglia repräsentieren den vorherrschenden Immunzelltyp im ZNS. Während der steten Überwachung der Mikroumgebung sind diese Zellen jederzeit bereit, vom ruhenden in einen aktivierten Status zu wechseln. Dies geschieht insbesondere nach dem aufspüren von "Gefahr"-assoziierten Signalen, wie dem plötzlichen Auftreten von bestimmten Faktoren, deren abnormaler Konzentration oder unregelmäßiger molekularer Konformation. Neben einer Vielzahl von Rezeptoren verwenden Mikroglia Toll-like Rezeptoren (TLRs), welche sowohl exogene als auch endogene "Gefahren" erkennen. Die Stimulation der mikroglialen TLRs resultiert in einer angeborenen Immunreaktion, welche den Schutz des ZNS sowie die Unterstützung von Reparaturprozessen an geschädigten Geweben zum Ziel hat. Innerhalb der TLR Familie nimmt der TLR4 eine besondere Stellung ein. Dies ist in erster Linie durch die duale Benutzung der beiden TLR Signalwegsassoziierten Adaptermoleküle MyD88 und TRIF gekennzeichnet. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der mikroglialen Reaktion nach Stimulation mit bakteriellem LPS, dem prototypischen Agonisten des TLR4. Wir fanden heraus, dass die Zellen unterschiedlich auf strukturelle Varianten des LPS, stellvertretend für unterschiedliche Bakterienstämme, reagieren. In diesem Prozess zeigte der Korezeptor CD14 einen entscheidenden Einfluss. Weiterhin konnten wir zeigen, dass die Aktivierung mikroglialer TLRs und die daraus resultierenden Reaktionen hochkomplex organisiert sind und von der "Signalstärke" abhängen. Darüber hinaus stellten wir fest, dass diese mikroglialen Reaktionen durch sekundäre Signale sowohl immunologischen als auch nicht-immunologischen Ursprungs moduliert werden können. Schließlich konnten wir zeigen, dass sich der mikrogliale TLR(4)-Signalweg während der Entwicklung/Reifung des ZNS reorganisiert, und dass er ein individuelles Funktionsprofil in unterschiedlichen anatomischen Regionen und Populationen des ZNS annimmt. Zusammenfassend argumentieren diese Daten für die Vielseitigkeit des mikroglialen TLR4-Sign alwegs. Dabei ist dieser stark reguliert und (re)organisiert, was die speziellen Anforderungen des ZNS als Umgebung widerspiegelt.
Schlagwörter: Mikroglia; TLR; TLR4; LPS
